Regulación de la Glucemia
Introducción

En una persona normal, la concentración de glucosa en la sangre, esta regulada en limites muy estrechos, habitualmente entre 70-110mg/dl en una persona en ayunas (8hs. aprox.).

Esta concentración se eleva a 140mg/dl, una hora después de la ingesta, pero un sistema hormonal devuelve estos valores a los normales, cerca de las dos horas después. A la inversa, en momentos prolongados de inanición , el hígado se encarga de mantener la glucemia mediante la glucógenolisis y la gluconeogenesis, principalmente.

Esto nos lleva a pensar, cual es el fin de tan estricta regulación. La explicación es que la glucosa es la principal fuente de energía, y la única en algunos tejidos como la retina, el epitelio germinativo gonadal y los eritrocitos, a estos tejidos se los conoce como “glucodependientes”. Por otra parte, también es importante por sus funciones de estructurales y de reserva.

Como es de suponer este fino balance es llevado a cabo por un preciso mecanismo hormonal.

Entender los suceso que acontecen desde la ingesta de hidratos de carbono, hasta su regulación en la sangre, nos permitirá entender la fisiopatología de algunas enfermedades en donde los mecanismos reguladores se encuentran alterados.

La finalidad de esta guía es explicar los procesos bioquímicos de la regulación de la glucemia, y hacer una breve exposición de lo que sucede cuando esta no se desarrolla o se ve disminuida

Universidad Nacional del Nordeste

Facultad de Medicina
Cátedra de Bioquímica
Regulación 

de la Glucemia

Dra. N. Brandan

Dr. Alberto Luponio

Dra. Fernanda Aguirre Ojea

Aquino Esperanza José A.

Fortuny Lisandro

Fisiología e importancia de los hidratos de carbono
Importancia de la glucosa

La glucosa es el carbohidrato más importante en los mamíferos, por ser su principal fuente de energía y, la única en el feto y los tejidos glucodependientes (retina, eritrocitos y el epitelio germinativo de las gonadas). Además de esta vital función tiene otra de gran importancia, por ejemplo: puede almacenarse como glucogeno, se puede transformar en lípidos, origina la ribosa para los ácidos nucleicos y puede formar complejos con proteínas como en el glucocáliz.

Formas de Consumo

A la glucosa también se la conoce como “azúcar sanguínea”, porque el 95% de los hidratos de carbonos consumidos son transformados por el hígado en glucosa. Los carbohidratos son la principal fuente de calorías en las mayorías de las personas. En una dieta normal los principales almidones consumidos son: la amilopectina, la amilosa y el glucogeno, que varía según las culturas y los individuos por ser de origen animal. Así también en los bisacaridos principales encontramos: sacarosa y lactosa y por último en los monosacáridos: glucosa y fructosa.

Digestión:

En el acto de la masticación, los hidratos de carbono se mezclan con la saliva, en la que se encuentra una enzima denominada “Ptialina”, que es una a -amilasa secretada por la glándula parótida. Esta enzima hidroliza al almidón en maltosa, maltotriosa y dextrina límite (porque es incapaz de hidrolizar los enlaces ramificados a -1-6).(fig.1) Normalmente puede realizarse una muy buena digestión de los hidratos de carbono en la boca sin embargo estos permanecen poco tiempo antes de ser deglutidos y llevados al estómago.

La Ptialina es inactivada por el pH ácido del estómago no obstante antes que esto suceda 30% a 40% de los almidones han sido degradados. El resto de los almidones y las moléculas de maltosa, maltotriosa y dextrina límite , son degradadas por otras a -amilasa secretas por el páncreas llamada “Amilasa pancreática”, que es más potente que la salival. Aproximadamente entre los 10 a 20 minutos después del vaciamiento gástrico la totalidad de los almidones han sido digeridos a pequeños polímeros de glucosa y maltosa.

El último paso de la digestión de estos disacáridos se lleva a cabo por enzimas ubicadas en la membrana de los enterocitos. Las principales son: lactasa, maltasa, sacarasa y a -dextrinasa o isomaltasa. De esta manera el producto final de los carbohidratos después de la digestión son todos monosacáridos que son absorbidos por las células intestinales y transportados a la sangre.

Origen

Enzima

Sustrato

Producto

Glándula Parotida

Ptialina

Almidones

Maltosa, Maltotriosa, Dextrina limite

Páncreas

Amilasa Pancreática

Maltosa, Maltotriosa, Dextrina limite, Almidones

Polímeros de glucosa, Maltosa

Membrana del Enterocito

Sacarasa

Sacarosa

Glucosa, Fructosa

Maltasa

Maltosa

Glucosa, Glucosa

Dextrinasa

Dextrina limite

Pequeños polímeros de Glucosa

Lactasa

Lactosa

Glucosa, Galactosa

Absorción y transporte a la sangre

El duodeno y el yeyuno proximal poseen la mayor capacidad para absorber los azúcares. La glucosa y galactosa compiten entre sí por un mecanismo de co-transporte acompañados con Na + , denominado SGTL1, mientras que la fructosa tiene un transportados específico el GLUT5, que es un miembro de la familia de transportadores GLUT. Una vez dentro de las células estos tres monosacáridos son transportados al intestino por un transportador común el GLUT2, ubicado en la membrana plasmática basal, luego difunden a los capilares sanguíneos. (Fig. 2)

Toda la sangre que contiene los nutrientes absorbidos en el tubo digestivo drena en una gran vena denominada “vena porta” que los transporta al hígado. Gran parte de la fructosa y casi toda la galactosa son convertidas rápidamente en glucosa por el hígado, de este modo la glucosa es el principal hidrato de carbono en la sangre.

Rol de la Insulina en la regulación de la glucemia

Origen y estructura

El páncreas es una glándula de secreción mixta, compuesta por dos tipos principales de tejidos: 1) los acinos, que secretan jugos digestivos y 2) los islotes de Langerhans que secretan Insulina, Glucagón y Somatostatina directamente a la sangre. Este órgano en el ser humano tiene de uno a dos millones de islotes de Langerhans, compuestos por tres tipos principales de células, a , b y d . Las células b constituyen el 60 % y son las que producen y secretan Insulina. La Insulina es un polipéptido constituido por dos cadenas: A y B, la primera formada por 21 aminoácidos, y en tanto que la segunda por 30. Éstas se encuentran conectadas por tres puentes disulfuros de ubicación invariable. (Fig. 3) Entre las especies existen diferencias menores en la composición de aminoácidos de la molécula, la insulina porcina difiere en un solo aminoácido, en tanto la bovina en tres; éstas fueron usadas en la terapéutica de la Diabetes Mellitus durante mucho tiempo (ver aplicación clínica)

Biosíntesis , Secreción y Regulación

El gen que codifica la Insulina se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11. Ésta se sintetiza en el retículo endoplásmico de las células b como preprohormona. La preproinsulina contiene un péptido señal constituido por 23 aminoácidos, el cual es retirado al ingresar al retículo endoplásmico; enseguida la molécula se pliega y se producen los enlaces bisulfuro para formar la proinsulina; ésta es transportada al aparato de Golgi donde tiene lugar la proteolisis y el empaquetamiento en gránulos secretores. El péptido conector ( péptido C ) es el que une las cadenas, facilita el plegamiento y es retirado una vez dentro del gránulo.

El estimulador aislado más importante de la secreción de Insulina es la glucosa. Los mecanismos que intervienen en la exocitosis de los gránulos son: (Fig.4)

  • Un transportador específico de glucosa y no dependiente de insulina ( GLUT 2 ) facilita la entrada del carbohidrato a la célula b creando una concentración intracelular de glucosa similar a la del intersticio.
  • Los productos del metabolismo de la glucosa (ATP, NAD + , NADH) aumentan, cerrando los canales de K + sensibles al ATP .
  • Como producto de la despolarización se abren canales de Ca ++ regulados por voltaje. La elevación de Ca ++ intracelular desencadena la exocitosis granular.
  • Otros moduladores como el Glucagón y GLP-1 ( péptido similar al Glucagón ) vía AMPc estimulan la liberación de los gránulos.
  • También la Colesistoquinina (CCC) y acetilcolina vía IP3- DAG estimulan la exocitosis.

La insulina circula prácticamente en su totalidad en forma libre por esto tiene un vida media corta, de 6 a 8 minutos. Excepto la porción de insulina que se une al receptor, el resto se degrada por las enzimas glutatuion-insulina-transhidrogenasa y la insulinasa, presente en el hígado.

Regulación de la Insulina

La regulación de la secreción de la Insulina está controlada principalmente por una relación de retroalimentación con el aporte de nutrientes. Cuando el aporte de los mismos es abundante se segrega Insulina en respuesta a su llegada; y esto tiene como fin la utilización de los mismos, conservando los éndogenos. La molécula reguladora fundamental es la glucosa , ( glucemia normal: 70-110mg/dl ), con concentraciones plasmáticas de 50 mg/dl no se segrega nada de Insulina , mientras que con una concentración de 250 mg/dl la degranulación es máxima. La secreción de Insulina es pulsátil y bifásica. Ante una breve exposición de las Células b a la glucosa se produce una liberación rápida pero pasajera , sin embargo si la exposición es continua se produce una liberación de los gránulos prefabricados y posteriormente una síntesis “ de novo” .

Otros reguladores menos importantes son los aminoácidos, parte de los cuales actúan sinergicamente con la glucosa; los lípidos, que apenas contribuyen. Y algunas hormonas.

Mecanismo de Acción

El primer paso de todas las acciones de la Insulina es su unión al receptor. Éste es una glucoproteína formada por dos unidades simétricas unidas por un puente bisulfuro. Cada unidad está constituida por una subunidad a que se extiende hacia el espacio extracelular y una subunidad b transmembrana que termina por un segmento intracelular con capacidad intrínseca de Tirosinquinasa. La Insulina se une a la subunidad a y activa al receptor; es la activación de éste el que produce los efectos y no la Insulina.

Tras la unión al receptor tienen lugar los siguientes sucesos: (Fig. 5)

La estimulación de la actividad tirosinquinasa intrínseca del receptor resulta en el aumento de la fosforilación de la tirosina, tanto del propio receptor como de moléculas de señalización. Este aumento en la fosfotirosina estimula la actividad de muchas moléculas intracelulares tales como: GTPasa, Proteinquinasa y Lipidoquinasa, las cuales tienen la función de desempeñar ciertas acciones metabólicas de la insulina. Existen dos vías de señalización actualmente descriptas.

•  La activación de la Lipidoquinasa y la IP 3quinasa generan nuevos lípidos de inositol que actúan como segundos mensajeros.

•  La activación de la GTPasa y la proteína RAS , estimula una cascada de proteinaquinasa que activan isoformas de la MAPquinasa (proteína importante en la regulación de la proliferación y la diferenciación celular).

Efectos de la Insulina sobre los Hidratos de Carbono

Después de una comida rica en carbohidratos, se provoca una rápida secreción de Insulina, que causa captación, utilización y almacenamiento de glucosa por casi todos los tejidos del cuerpo, en especial el hígado, y el músculo. (Fig.6)

Efecto de la Insulina en el músculo

El músculo en condiciones de reposo no depende de glucosa para obtener energía, sino de los ácidos grasos.

Sin embargo existen dos situaciones en las cuales el músculo utiliza grandes cantidades de glucosa. Una de ellas es el ejercicio moderado o intenso, en donde las fibras musculares se hacen naturalmente permeables a la glucosa incluso en ausencia de Insulina, la segunda es a las pocas horas de una gran ingesta de hidratos de carbono, donde la concentración de Insulina es suficientemente elevada para producir un rápido ingreso de glucosa al miocito. Si el músculo no se está ejercitando y este se encuentra bajo la acción de la Insulina , ésta produce el almacenamiento de glucosa como glucogeno que es especialmente útil para períodos cortos de gran consumo de energía.

En síntesis podemos decir que, los efectos de la Insulina sobre el músculo son la captación de glucosa en altas concentraciones y su almacenamiento como glucogeno.

Efectos de la Insulina en el hígado

Uno de los principales efectos a nivel hepático de la Insulina es promover la captación de glucosa y el almacenamiento en forma de glucogeno. Esto comprende varias etapas simultaneas:

  • La insulina inactiva a la fosforilasa hepática, principal enzima que degrada glucogeno a glucosa.
  • Facilita la entrada de glucosa a los hepatocitos por aumento de la actividad de la Glucokinasa.
  • Promueve la síntesis de glucogeno por inducción de la Glucogeno sintetasa
  • Inhibición de la Glucosa-6 -fosfatasa.

 

Una vez que ha concluido la comida y el nivel de glucosa comienza a descender se producen varios acontecimientos.

La disminución de Insulina , junto con el aumento de Glucagón producen:

  • Activación de la fosforilasa hepática
  • Activación de la Glucosa-6 -fosfatasa
  • Inhibición de la Glucogeno Sintetasa

Por lo tanto, el hígado capta la glucosa cuando se encuentra en grandes cantidades en la sangre por efecto de la Insulina y la devuelve cuando las concentraciones son muy bajas. Habitualmente el 60% de la glucosa se almacena en este órgano como glucogeno, constituyendo el mismo el principal reservorio de este carbohidrato en el organismo (100gr.aprox.).

Podemos generalizar que:

  • La Insulina es una hormona hipoglucemiante
  • Promueve la captación de la glucosa en todas las células del organismo, excepto: las c élulas del encéfalo que son normalmente permeables a la glucosa y son capaces de utilizarla en ausencia de la insulina.
  • Induce el almacenamiento de glucosa en forma de glucogeno en las fibras musculares y en el hepatocito.
  • Estimula un externalización de un sistema especifico de transporte de glucosa hacia la membrana plasmática de las células dianas, el GLUT4, que facilita la difusión de glucosa al citosol de los adipositos y miocitos.

Otros efectos de la Insulina

Mas allá de que la principal función de la Insulina es regular la glucemia, es pertinente mencionar otros efectos:

  • Estimula el almacenamiento de las grasas. (acción lipogenica), facilitando su transferencia a los adipositos, al inducir la acción de la Lipoproteinlipasa (LPL-1)
  • Inhibe la lipólisis de los triglicéridos almacenados al actuar sobre la Lipasa hormona sensible.
  • Potente acción anti-cetogenica al disminuir la b -oxidación de ácidos grasos
  • Promueve el anabolismo proteico, inhibiendo el catabolismo.
  • Regulación plasmática de cationes y aniones ( K + , fosfato, Mg ++ )
  • Promueve el crecimiento, por su efecto anabólico a nivel proteico y actuando en forma sinérgica con la hormona de crecimiento (Gh).

Rol del Glucagón en la regulación de la glucemia

El Glucagón, hormona secretada por las células a de los islotes de Langerhans, es un péptido de cadena única. El gen de este péptido dirige la síntesis de una preprohormona la cual es procesado a una prohormona, que se convierte posteriormente en Glucagón. En ciertas células del tracto gastrointestinal (Células L), la preprohormona se procesa a glicentina y polipéptidos similar a Glucagón 1 y 2 (GLP-1 y GLP-2), estos por si solos no tiene función conocida, pero el retiro de algunos aminoácidos, del GLP-1, lo transforma en un potente estimulador de la liberación de insulina. Se comprobó que el GLP-1 y GLP-2, también se producen en el encéfalo, aunque en este no se tiene la certeza de su función.

Síntesis, secreción y regulación

El Glucagón sintetizado en su mayor parte por la células a de los islotes pancreáticos, es un polipéptido de cadena sencilla, formado por 29 aminoácidos. Se sintetiza como un precursor pro-glucagón mucho mas grande. En contraposición a la Insulina , la síntesis y secreción del Glucagón es estimulada por las bajas concentraciones de glucosa e inhibida cuando esta se encuentra elevada. La insulina, a diferencia de la hipoglucemia, actúa a nivel parácrino como un potente inhibidor de la liberación de esta hormona. El Glucagón circula en el plasma en forma libre, puesto que no se une a proteínas por esto su vida media es muy corta, 5 minutos. Por ultimo, los ácidos grasos libres, son supresores de la segregación del Glucagón, mientras que un descenso brusco de sus valores plasmáticos la estimulan.

Mecanismo de acción

El hígado es el principal órgano blanco del Glucagón. Su unión a receptores específicos en la membrana del hepatocito activa a la Adenilciclasa mediante proteína Gs. El AMPc generado estimula a la fosforilasa, la cual intensifica la velocidad de la degradación del Glucogeno, en tanto que inhibe a la Glucogeno-sintetasa y por tanto la formación de Glucogeno.

La concentración alta de AMPc estimula la conversión de aminoácidos a glucosa al inducir enzimas que participan en la vía gluconeogenica. La principal es la PEPCK. El Glucagón a través del AMPc incrementa la velocidad de trascripción del ARNm del gen para la PEPCK y de este modo se aumenta la síntesis de la misma.

Efectos del Glucagón sobre el metabolismo de los Hidratos de Carbono

En casi todos sus aspectos, las acciones del Glucagón son opuestas a la de la insulina. (Fig.7)

  • Favorece la movilización de la glucosa más que su almacenamiento
  • Ejerce un efecto glucogenolítico inmediato e intenso a través de la activación de la glucogeno-fosforilasa hepática .
  • Impide la síntesis “de novo” de Glucógeno a partir de moléculas fosforiladas de glucosa, al inhibir la Glucogeno-Sintetasa.
  • Estimula la Gluconeogeneis al aumentar la tasa de captación de aminoácidos por los hepatocitos.
  • Incrementa las actividades de la PEPCK , Fructosa 1-6 bifosfatasa y la Piruvato carboxilasa.

Otras acciones del Glucagón

La mayoría de los restantes efectos del Glucagón, aparecen solo cuando su concentración se eleva muy por encima del máximo que normalmente se encuentra en la sangre, entre los mas importantes se ubican:

  • Activación de la lipasa del adiposito, de este modo se eleva la cantidad de ácidos grasos en sangre
  • Inhibe el almacenamiento de triglicéridos en el hígado
  • Aumenta la fuerza de contracción del corazón
  • Favorece la secreción biliar
  • Inhibe la secreción gástrica

Resumen

En una persona normal la concentración plasmática de glucosa se mantiene en limites muy estrechos (70-110mg/dl), gracias a un complejo mecanismo de interacción entre hormonas.

Luego de la ingesta de alimentos y una buena absorción intestinal, la sangre que llega al hígado es muy rica en glucosa, fructosa y galactosa . En este órgano la mayoría de estos monosacáridos son convertidos en glucosa y devueltos a la circulación. Como es de suponerse, la sangre que abandona el hígado, en un primer momento contiene altas concentraciones de dicho monosacárido, al pasar por el corazón es distribuida a la circulación sistémica. Cuando llega al páncreas, más precisamente a las células b de los islotes de Langerhans, éstas censan la elevada concentración de glucosa y comienza la liberación de Insulina.

La principal función de esta hormona es inducir la captación de glucosa por todos los tejidos, su almacenamiento en forma de glucogeno en el músculo y en el hígado, y en caso de excesos su transformación en ácidos grasos.

A la inversa, una disminución de la glucemia estimula la secreción del Glucagón, con su correspondiente efecto hiperglucemiante.

Este es el mecanismo básico de regulación de la glucemia en condiciones donde la ingesta de carbohidratos se ve conservada.

Durante estados de hipoglucemia, este mecanismo compensatorio es insuficiente, por ende se ponen en juego mecanismos contrarreguladores , donde Intervienen la Adrenalina , liberada por la medula suprarrenal ejerciendo su concomitante efecto hiperglucemiante.

En casos que la hipoglucemia grave, intervienen tanto la hormona de crecimiento (Gh) como el cortisol, ambas promueven una disminución de la tasa de utilización de glucosa por la mayor parte de la células del organismo, aumentando la utilización de las grasas. Estos mecanismos son de vital importancia para conservar los niveles de glucemia a los órganos glucodependientes dado el riesgo potencial que estas situaciones implican.

Aplicación Clínica: Diabetes Mellitus

La Diabetes Mellitus es una enfermedad crónica, de etiología aun no claramente conocida: generalmente hereditaria , caracterizada por una predisposición genética recesiva, y que consiste en una alteración global del metabolismo, especialmente demostrable a nivel del metabolismo hidrocarbonado , debido primariamente a una deficiencia absoluta o relativa de Insulina.

Se caracteriza básicamente por la existencia de hiperglucemia y glucosuria , y en su evolución provoca también importantes alteraciones del metabolismo de las proteínas, lípidos y electrólitos.

La clasificación de Diabetes propuesta por la ADA en 1997 ( Sociedad Americana de Diabetes ) consiste en subdividirla en Diabetes Mellitus tipo I y Diabetes Mellitus tipo II.

Diabetes Mellitus tipo I

Es una forma grave de Diabetes caracterizada por la falta absoluta de Insulina, debido a la destrucción inmunológica de las células b de los islotes pancreáticos. Aparece más frecuentemente durante la infancia y la adolescencia .

Los pacientes presentan hiperglucemia extrema, cetosis y sintomatología alarmante ( poliuria: aumento del volumen miccional, polifagia llamativa porque se acompaña de pérdida de peso e ingesta de gran cantidad de bebidas azucaradas, pérdida de pelos, etc). Éstos síntomas suelen acompañarse de astenia; si se trata de niños, pierden las ganas de jugar y se quedan mucho más quietos que de costumbre.

Diabetes Mellitus tipo II

También conocida como Diabetes tardía o Diabetes estable del adulto, incluye la forma no asociada a procesos autoinmunes. Raramente evoluciona hacia la cetosis , a menudo se acompaña de obesidad.

Los dos factores que caracterizan a esta entidad son la resistencia a la insulina periférica y secreción anómala de la misma.

Diversos factores ambientales influyen en la Diabetes Mellitus tipo II:

  • Obesidad ( porque en un 80 % de los casos se observa resistencia a la Insulina en pacientes con esta condición).
  • Sedentarismo ( porque el ejercicio incrementa las concentraciones de GLUT 4 facilitando la entrada y la utilización de la glucosa).
  • Mal nutrición fetal ( porque lleva a la reducción de la masa de las células beta pancreáticas )

Otros tipos de Diabetes menos frecuentes:

  • Diabetes asociada a mutación del gen de Insulina
  • Diabetes asociada mutaciones del gen del receptor de Insulina
  • Diabetes gestacional: se produce un aumento del requerimiento de la Insulina durante el tercer trimestre de gestación. Alrededor del 2-4% de las mujeres embarazadas presentan un cuadro de Diabetes que ceden después del parto.

Bibliografía

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