Revista de Posgrado de la Cátedra VIa Medicina N° 106 - Julio/2001
Página: 8-12

HIPOGLUCEMIANTES ORALES: PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Y USOS TERAPEUTICOS
Ramiro Chaves Ortíz, Ricardo B.I. de la Vega, Eduardo B. de la Vega Estudiantes de Medicina (Alumnos de la VIa Cátedra de Medicina - Facultad de Medicina UNNE)
Prof. Dr. Ramos Miguel



OBJETIVOS


DEFINICION
    Los hipoglucemiantes orales son un conjunto heterogéneo de drogas que se caracterizan por producir una disminución de los niveles de glucemia luego de su administración por vía oral, cumpliendo con este propósito a través de mecanismos pancreáticos y/o extrapancreáticos.1. 2. 3
 

RESEÑA HISTORICA
    El descubrimiento de los hipoglucemiantes orales cambió radicalmente el tratamiento de la diabetes mellitus a partir de los estudios de Janbon y Col. en 1942, los cuales observaron hipoglucemia en un paciente con fiebre tifoidea tratado con sulfonamidas1. El primer agente utilizado fue la carbutamida, pero pronto se dejó de emplear por las reacciones adversas sobre la médula ósea 2. El advenimiento de la tolbutamida, agente con buena acción hipoglucemiante, menos reacciones adversas y sin actividad antibacteriana extendió ampliamente su utilización para el tratamiento de la diabetes mellitus3.
    En 1918, las observaciones de Watanabe sobre la acción hipoglucemiante de la guanida favoreció los estudios de Frank en 1932 sobre estos compuestos. Pero recién en 1956, Unger realizo importantes investigaciones experimentales y clínicas sobre el uso de este grupo de fármacos en el tratamiento de la diabetes4.
 

CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS
    Los hipoglucemiantes orales abarcan cuatro familias de drogas bien definidas:


Sulfonilureas:
    Esta familia de drogas puede ser subdividida de acuerdo a su vida media (V½)3 en tres grupos los cuales se representan en el cuadro 1. Los posteriores comentarios se refieren fundamentalmente a las drogas prototipos dentro de cada grupo.
 

De Duración Corta
§ Glibenclamida (droga prototipo)
§ Tolbutamida
§ Glipizida
§ Gliquidona
§ Gliciclamida
De Duración intermedia
§ Glicazida (droga prototipo)
§ Acetohexamida
§ Glibormurida
De duración prolongada
§ Cloropropamida
Cuadro 1. Clasificación de las sulfonilureas

    El mecanismo de acción de estas drogas comprende efectos pancreáticos y extrapancreáticos3. Los primeros incluyen un aumento de la estimulación a las células b del páncreas para la liberación de insulina, este efecto se produce por un bloqueo de la bomba K-ATPasa lo que se traduce en una despolarización prolongada de la membrana celular, con el consiguiente ingreso del Ca++ extracelular provocando la liberación de la insulina de los gránulos secretorios hacia el torrente sanguíneo3. Al comienzo del tratamiento los niveles de insulina en sangre se elevan y la glucemia desciende, en tanto que con la administración crónica de sulfonilureas, los valores de insulina disminuyen hasta cifras pre-tratamiento, y se conservan valores reducidos de glucosa en plasma, el mecanismo íntimo de este proceso se desconoce en la actualidad, pero se supone que se debe a un aumento de la sensibilidad de los tejidos diana a la acción de la insulina, debido a la normalización de la glucemia y al predominio de los efectos extrapancreáticos2. 3
    Los efectos extrapancreáticos comprenden fundamentalmente un aumento de los receptores de insulina en monocitos, eritrocitos y adipocitos (Olefsky y Reaven, 1976); aumentan el efecto de la insulina y el número de transportadores para dicha hormona (Jacobs y col., 1989); producen inhibición de la gluconeogénesis hepática (Blumenthal, 1977) y aumento del consumo de glucosa a nivel periférico.2
    Los principales parámetros farmacocinéticos de las sulfonilureas se expresan en la tabla 13. La vía de administración es la oral. La absorción de todas, excepto glimepirida 5 se altera con la presencia de alimentos en el tubo digestivo por lo cual se recomienda, para las de acción corta, la administración de la droga 30 minutos antes de las comidas2. Las sulfonilureas circulan unidas en forma variable (70-99 %) a proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina2. El metabolismo es fundamentalmente hepático, excepto la cloropropamida que sé metaboliza escasamente (menos del 1%); la excreción es fundamentalmente renal, excepto la gliquidona que se elimina por vía biliar3.
 

 
Concentración Max (hs)
V ½ (hs)
% unión a prot. plasm.
Glibenclamida
1 2 
1.5 - 3 
99
Glipizida
1.5
1 - 5 
98
Tolbutamida
3 4
3.2
96
Glicazida
2 8 
6 - 15
90
Glibornurida
2 4 
5 - 12
95
Gliquidona
2 3 
10 - 20
99
Acetohexamida
1 5 
2 - 8
75
Cloropropamida
2 8 
30 - 48
70
Tabla 1. Principales parámetros farmacocinéticos de las sulfonilureas

    Los efectos adversos de estos fármacos son poco frecuentes (menos del 4%)2. De todos ellos el más severo es la hipoglucemia (mortalidad 10%), que se presenta mas frecuentemente en los ancianos, pacientes con insuficiencia renal o hepática o en aquellos tratados con cloropropamida. Este efecto también puede ser desencadenado por falta de ingesta, sobredosis, historia de insuficiencia renal ,o ejercicios intensos.6. 7 Las sulfonilureas pueden producir además trastornos gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarreas), reacciones hematológicas (agranulocitosis, anemia aplástica, aplasia medular, anemia hemolítica y púrpura trombocitopénica), trastornos hepáticos, reacciones disulfirámicas (mas frecuentemente con cloropropamida), efectos teratogénicos (por atravesar fácilmente la barrera placentaria), por último, producen hiponatremia al potenciar los efectos de la hormona antidiurética.
    El estudio multicéntrico UGDP (University Group Diabetes Program) sugirió que el tratamiento con sulfonilureas se relacionaba con un aumento de la morbi-mortalidad cardiovascular por infarto agudo de miocardio2, pero actualmente el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study Group) no ha demostrado que el tratamiento con cloropropamida y glibenclamida aumenten la morbi-mortalidad cardiovascular.8
    Ciertos fármacos pueden interaccionar con las sulfonilureas de diversas maneras, las cuales se resumen en el cuadro 23.
 

Fármaco Mecanismos
Diuréticos tiazídicos, de alta eficacia y diazóxido Inhiben la liberación de Insulina
Glucocorticoides Actividad hiperglucemiante intrínseca
Rifampicina Inducción enzimática
Fenobarbital Inducción enzimática
b- Adrenérgicos Aumento de glucogenolisis y gluconeogénesis
Sulfonamidas Desplazamiento del transportador (albúmina)
Hidantoínas Inhiben la liberación de insulina
Cuadro 2. Principales interacciones de las sulfonilureas

    La principal indicación de la sulfonilureas la constituyen los pacientes diabéticos no insulino-dependiente (DMNID) que no respondan al tratamiento dietético 1.2. Las contraindicaciones son diabetes insulino-dependiente, acidosis y/o coma diabético, infecciones graves, cirugía mayor, adelgazamiento, diabetes secundaria a pancreatectomía, embarazo, lactancia, insuficiencia renal, insuficiencia hepática1.2.3.5.6.

Biguanidas
    Dentro de esta familia de fármacos, se encuentra los agentes fenformina, buformina (ambas retiradas del mercado farmacéutico por sus graves efectos adversos) y metformina3. El mecanismo de acción fundamental es la inhibición de la gluconeogénesis hepática y el incremento de la glucólisis anaeróbica, con la consiguiente elevación de alanina, glicerol y ácido láctico 1. 2.3.5. Otro mecanismo implicado es la disminución de la absorción intestinal de glucosa.3
    La metformina se administra por vía oral, se absorbe en el intestino delgado. Su V ½ es de 1.3 - 4.5 horas. La droga no se une a las proteínas plasmáticas y se excreta sin cambios por la orina 1.2
    Dentro de los efectos adversos los más frecuentes son de tipo gastrointestinal (20 % de los pacientes), estos incluyen diarreas (30%)5, nauseas, vómitos, anorexia y sabor metálico 1.2. El efecto adverso de mayor riesgo es la acidosis láctica, que alcanza una mortalidad de hasta el 50 %3, con una incidencia menor al 0,1/1000 pacientes/año.2
    Las principales interacciones farmacológicas se presentan con la cimetidina y con el alcohol. En el primer caso se produce una competencia con la excreción renal, por lo que aumenta la concentración de metformina y debe ajustarse la dosis. En el segundo caso se potencia el efecto hiperlactacidémico por lo cual debe evitarse la administración conjunta.6
    Su principal indicación la constituyen los pacientes con DMNID y obesidad, que no responden a la dieta ni al ejercicio físico9. Se las puede utilizar sola o combinada con sulfonilureas o insulina.5.6.
    Las contraindicaciones son similares a las de las sulfonilureas, pero se agregan enfermedad cardiovascular grave, ulcera G-D, deficiencia de Vit.B 12, hierro y ácido fólico.1.5.6

Inhibidores de la a - glucosidasas:
    Dentro de este grupo se encuentran el miglitol y la acarbosa5. El mecanismo de acción fundamental es la inhibición reversible y competitiva de las a - glucosidasas en el borde en cepillo de la mucosa intestinal, produciendo el retraso en la absorción de los hidratos de carbono complejos, con la consiguiente reducción del pico máximo de glucemia postprandial. 1.2.5 Su utilización es más eficaz cuando se realiza conjuntamente a una dieta rica en fibras y reducido en glucosa y sacarosa.2
    Los efectos adversos más frecuentes incluyen malabsorción, flatulencia, meteorismo (21-32%), cuando se administra como monodroga no se presenta hipoglucemia.1.2.3.5
    Constituyen contraindicaciones para su utilización las enfermedades intestinales crónicas, el embarazo, lactancia, cirrosis hepática, insuficiencia renal con niveles de creatinina superiores a 2 mg/dl.5
    Su principal indicación la constituyen pacientes con DMNID con valores de glucemia basales entre 140-180 mg/dl y glucemias postprandiales elevadas (entre 180-250 mg/dl), o aquellos casos en que exista contraindicación para el uso de sulfonilureas o metformina.1.5.6

Tiazolidinedionas
    Dentro de este grupo se encuentran la troglitazona, la pioglitazona y la ciglitazona, la primera fue retirada del mercado por sus efectos hepatotóxicos 5. 10
    El mecanismo de acción de estos fármacos se lleva a cabo mediante la unión al subtipo g del receptor nuclear de proliferación activado por peroxisomas (PPARg ), produciendo de esta manera un aumento en la transcripción de genes de las enzimas que normalmente son inducidas por la insulina, esta acción se lleva acabo fundamentalmente en el tejido muscular y graso, todo esto se traduce en un aumento de la utilización periférica de glucosa.5. 10Otro mecanismo descripto es la inhibición de la gluconeogénesis hepática.10
    La vía de administración es oral, circulan unidas a proteínas principalmente (99 %) albúmina plasmática y se metabolizan por conjugación en sulfoconjugados, ácido glucurónico y quinonas. Se excreta fundamentalmente por vía biliar, por lo cual no se altera con la insusficiencia renal. 5.10
    Se asocia la troglitazona con daño hepatocelular leve en un 2%, otros efectos adversos son las molestias gastrointestinales, reducción ligera de los niveles de hemoglobina, cardiomegalia sin hipertrofia del ventrículo izquierdo. 5.10
    Su principal indicación son los pacientes con DMNID con predominio de resistencia a la insulina, especialmente cuando existe intolerancia o contraindicación para el uso de metformina.5.10
 

USOS TERAPEUTICOS DE LOS HIPOGLUCEMIANTES 1. 2. 5. 6. 9. 11. 12. 13
    El advenimiento de los hipoglucemiantes orales para el tratamiento de la DMNID de tipo 2 incrementó el arsenal disponible para combatir esta enfermedad, desafortunadamente la principal causa del fracaso primario (10 % de los pacientes) en el tratamiento es la inadecuada selección de los pacientes 8. A continuación proponemos un algoritmo para la correcta identificación de los pacientes a ser tratados con hipoglucemiantes orales (fig.1):
    Los pacientes con DMNID de tipo 2 que no responden al tratamiento dietético y/o físico, deben recibir un plan terapéutico con hipoglucemiantes orales. Se debe diferenciar si el paciente es obeso y/o posee gran resistencia a la insulina, de ser así se investigará la presencia de contraindicaciones para el uso de biguanidas, instaurándose un tratamiento con metformina si no las posee; en el caso que portase contraindicaciones, es recomendable una terapéutica con derivados de la glitazona o inhibidores de la a - glucosidasa. En el caso de que responda a este tratamiento primario, se controlará al paciente en forma periódica, de lo contrario se instaurará una asociación con sulfonilureas y eventualmente con insulina.
    Si el paciente no es obeso, o no posee gran resistencia a la insulina, se investigará la presencia de contraindicaciones para el tratamiento con sulfonilureas, si no las posee, se instaurará un plan de tratamiento con una sulfonilurea que se adecué al perfil bioquímico de cada paciente, teniendo en cuenta a la gliquidona para el tratamiento en personas con insusficiencia renal (I.R.). En el caso que el paciente portase contraindicaciones para el tratamiento con sulfonilureas, se evaluará el uso de insulina y/o otras familias de hipoglucemiantes orales.
    Si el paciente responda al tratamiento primario con sulfonilureas, se lo vigilará en forma periódica, de lo contrario se analizará la combinación con otros hipoglucemiantes orales, y si esto fracasa se tratará con insulina.
 

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Figura 1. Algoritmo terapéutico con hipoglucemiantes orales.

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