INTRODUCCION
    La Insuficiencia Cardíaca no debería considerarse como una enfermedad específicas sino como un síndrome que comprende una serie de alteraciones. Esta ampliación de la definición se ha hecho necesaria a medida que se ha ido comprendiendo de forma mas completa la fisiopatología de la enfermedad. Diferentes enfermedades pueden causar insuficiencia cardíaca y lo pueden hacer de diversas formas, esto activa diversos sistemas de compensación que resultan beneficiosos en la insuficiencia cardíaca aguda, sin embargo, su activación crónica induce injuria miocárdica adicional y depresión de la función cardíaca causando hiperplasia de los miocitos, apoptosis, así como remodelamiento y fibrosis de los ventrículos. Los elementos básicos del circulo vicioso de los eventos en el síndrome de la insuficiencia cardiaca son:

1. 1) Contractilidad dañada que causa una reducción del gasto cardiaco que conduce a un aumento de la actividad del sistema nervioso simpático.
2. 2) Aumento de la impedancia a la eyección ventricular izquierda.
3. 3) Reducción de la perfusión renal que lleva a la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que causa retención de sal y agua, con el consiguiente aumento de las presiones de llenado cardiaco, congestión o edema y; aumento de la vasoconstricción arteriolar.
4. 4) La alteración del volumen, masa y forma del miocardio (remodelado) se inicia de forma precoz y se manifiesta en la dilatación ventricular y en la hipertrofia de los miocitos en diversos grados. (1)

Figura 1

EL SNA EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
    En el fallo cardíaco se produce activación del sistema nervioso simpático y depleción del sistema nervioso parasimpático lo cual ayuda a mantener el rendimiento cardíaco durante corto tiempo por aumento de la Contractilidad y frecuencia cardíaca. Sin embargo en estado de reposo, no es necesario un soporte adrenérgico para el normal funcionamiento del corazón. Múltiples líneas evidencian que este aumento de la estimulación adrenérgica cardíaca produce además un aumento de noradrenalina en la circulación lo cual es inicialmente beneficioso pero, en las ultimas etapas, es dañino.
    Hay tres tipos de receptores adrenérgicos ( alfa 1, beta 1 y beta 2) en los miocitos humanos que actúan en el inotropismo y crecimiento celular. Los receptores beta adrenérgicos son estimulados a través de una proteína G, cuyo efector es la enzima adenilciclasa, la cual convierte el ATP en AMPc.
    El AMPc es un segundo mensajero inotrópico y cronotrópico positivo y promueve fuertemente el crecimiento celular.
    En ventrículos izquierdos o derechos normales la razón de receptores beta 1/beta2 es de 80/30, pero en ventrículos con fallo cardiaco el 35 a 40 % del total de receptores beta es beta 2 por una regulación en menos selectiva para los beta 1.
    Los receptores alfa 1 son activados a través de una proteína G diferente y el efector es la enzima fosforilasa, la cual a través del segundo mensajero diacilglicerol, activa una familia de proteinkinasa C. Estos receptores alfa 1 son regulados en mas en la insuficiencia cardiaca.
    Los receptores beta 2 están también presentes en las terminales nerviosas adrenérgicas en el corazón, donde facilitan la liberación de noradrenalina.
    El receptor beta 3 puede estar presente en el corazón humano como contrarregulador al inhibir la proteína G.

RESPUESTA BIOLOGICA RECEPTOR ADRENERGICO
    Crecimiento del miocito Beta 1 beta 2 y alfa 1
    Respuesta inotrópica positiva Beta 1 beta 2 y alfa 1 (mínimamente)
    Respuesta cronotrópica positiva Beta 1 y beta 2
    Toxicidad en miocitos Beta 1 y beta 2
    Apoptosis del miocito Beta 1

    La noradrenalina es, excepcionalmente, una sustancia cardiotóxica que produce injuria en los miocitos en altas concentraciones en el fallo cardíaco. Es ligeramente selectiva para el receptor beta 1 y la citotoxicidad aparece mediada mas por los receptores beta que por los alfa. Los receptores beta 1 inducen apoptosis de los miocitos mientras que los beta 2 originan el efecto contrario.
Altos niveles de expresión de receptores beta 2 en el corazón humano producen cardiomiopatía y depresión de la función sistólica y, altos niveles de expresión de receptores alfa 1 producen hipertrofia concéntrica. Estos datos obtenidos de modelos experimentales, indican que la hiperfunción adrenérgica crónica es un mecanismo compensatorio perjudicial en el fallo cardiaco humano. (3)
    En estadios finales del fallo cardíaco las señales beta adrenérgicas son reducidas debido a una desensibilización de los receptores beta 1 y 2, esta es una reacción del corazón a estas señales maladaptativas que consiste en disminución de la densidad de receptores beta 1, del acoplamiento de la proteína G a ambos receptores (beta 1 y 2),de la actividad de la enzima adenilciclasa y de la concentración intracelular de AMPc. La fosforilación de los receptores beta 1 por la kinasa 1 del receptor beta adrenérgico, una enzima que se encuentra aumentada en el fallo cardíaco, ha sido demostrado como un importante mecanismo de desensibilización de e1 y 2, esta es una reacción del corazón a estas señales maladaptativas que consiste en disminución de la densidad de receptores beta 1, del acoplamiento de la proteína G a ambos receptores (beta 1 y 2),de la actividad de la enzima adenilciclasa y de la concentración intracelular de AMPc. La fosforilación de los receptores beta 1 por la kinasa 1 del receptor beta adrenérgico, una enzima que se encuentra aumentada en el fallo cardíaco, ha sido demostrado como un importante mecanismo de desensibilización de e1 y 2, esta es una reacción del corazón a estas señales maladaptativas que consiste en disminución de la densidad de receptores beta 1, del acoplamiento de la proteína G a ambos receptores (beta 1 y 2),de la actividad de La estimulación crónica beta adrenérgica ha demostrado que induce expresión de citokinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa, interleukina 1 e interleukina 6, las cuales pueden dañar la contracción cardíaca, promover agrandamiento de la cámara y jugar así un rol significante en el desarrollo de miocardiopatía dilatada. El factor de necrosis tumoral alfa es producido como consecuencia de una sobrecargo de volumen y provoca respuestas inflamatorias sistémicas y cardíacas. Estas incluyen miopatía del músculo esquelético característica del fallo cardíaco, y mas tarde causa inflamación miocárdica, proliferación celular y apoptosis intensificando de ese modo el fallo cardíaco. El factor de necrosis tumoral alfa también activa la transcripción de factores y enzimas involucradas en señales de transducción e inducción de un numero de genes, incluidos el programa fetal genético y aquellos que codifican factores de crecimiento y receptores. La liberación en el corazón del factor de necrosis tumoral alfa y otras citokinas puede activar a la oxido nítrico sintetasa, una enzima que aumenta la producción de oxido nítrico el cual es un potente vasodilatador, pero la respuesta de esta sustancia esta disminuida en el fallo cardiaco, contribuyendo a la vasoconstricción característica de esta condición. (2)
    Estos y otros datos sugieren que los cambios de desensibilización de los receptores beta presentes en el fallo cardíaco son cambios adaptativos y potencialmente efectivos como estrategia terapéutica sumada a la estrategia antiadrenérgica endógena por inhibición de la señal de transducción del receptor. Esta es la base fundamental para el uso de agentes beta bloqueantes en la insuficiencia cardíaca. (3)
 

USO DE BETABLOQUEANTES EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
Efectos de inicio de la terapia.
    Debido a que el fallo cardíaco es dependiente de un soporte adrenérgico, la administración de algunos agentes beta bloqueantes esta sujeto a algunos grados de fallo cardíaco con disfunción sistólica.
    La administración aguda de compuestos de primera generación no selectivos como el propanolol causa una disminución del estado de contracción y un aumento concomitante de la resistencia vascular sistémica lo que produce una profunda disminución en el rendimiento cardíaco.
    Por otra parte, compuestos de segunda generación selectivos para receptores beta 1 (metoprolol, bisoprolol) pueden ser administrados a bajas dosis a sujetos con leve a moderado fallo cardíaco y moderada a severa disfunción ventricular. Adicionalmente hay un menor reflejo vasoconstrictor con los agentes beta 1 selectivos porque no bloquean los receptores beta 2 periféricos por lo que pueden producir vasodilatación. El efecto final es que el rendimiento cardíaco y la perfusión de órganos son reducidas en menor medida que con los agentes de primera generación.
    Los agentes de tercera generación (carvedilol, bucindolol, nebivolol) tienen la ventaja de que producen reducción de la poscarga y tiene efecto vasodilatador. La prominente acción vasodilatadora del carvedilol administrado por vía oral, provoca síntomas ortostáticos al iniciar la terapia, la mayoría de los cuales son autolimitados o pueden ser manejados con pequeñas dosis de diuréticos.
    Estos síntomas ortostáticos no ocurren con el bucindolol porque es solo un ligero vasodilatador. (3)

Efectos a largo plazo de tratamiento con beta bloqueantes:
    Los efectos a largo plazo son opuestos a los efectos inotrópicos negativos a corto plazo.
    Una prueba controlada con placebo durante tres meses ha demostrado una mejoría de la función sistólica comparado con los efectos cronotrópicos negativos a corto plazo. Algo después, entre cuatro y doce meses de terapia, se demostró una reducción de la masa miocárdica y una normalización de la forma ventricular, fenómeno llamado remodelación reversa. Estos efectos fueron observados con compuestos de segunda y tercera generación. (3,4)
    Con esto concluimos que los beneficios clínicos de la terapia con Betabloqueantes incluyen disminución de la mortalidad, reducción de la morbilidad, disminución de la hospitalización y en algunos casos mejora de los síntomas del fallo cardíaco.
    Además los efectos favorables de los Betabloqueantes incluyen propiedades antiarrítmicas y antiisquémicas. En contraste con los inhibidores de la enzima de conversión los beta bloqueantes han demostrado reducir la muerte súbita en pacientes con fallo cardíaco lo cual sugiere una contribución antiarrítmica a la reducción de la mortalidad.
    La reducción de la mortalidad con terapia combinada (Betabloqueantes mas I-ECA) es del 46 % el cual es el mayor progreso en el tratamiento del fallo cardíaco crónico. (3)
    Estos resultados fueron comprobados en distintos estudios:
· US Carvedilol Program: 1084 pacientes, IC II IV randomizados a placebo o carvedilol por 15 meses. Se encontró una disminución del 65% de la mortalidad por todas las causas.
· CIBIS II Trial: 2647 pacientes, IC III IV placebo vs. Bisoprolol por tres años. Disminuyo 34% la mortalidad por todas las causas.
· MERIT-HF Trial: 3991 pacientes IC II IV placebo vs. Metoprolol por tres años. La mortalidad disminuyo 34%.
· CAPRICORN: 2600 pacientes posinfarto. El objetivo primario es determinar la mortalidad por todas las causas / hospitalizaciones por todas las causas.
· COMET: 3073 pacientes. Objetivo primario mortalidad por todas las causas comparando dos Betabloqueantes.
· COPERNICUS: 2289 pacientes. Reducción de la mortalidad con carvedilol del 35%. (5,6)
    La asociación italiana de cardiólogos del hospital (ANMCO) ha editado una recomendación practica sobre el uso de los Betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca:

1. Iniciar el tratamiento en pacientes estables.
2. Las dosis iniciales deben ser bajas: 5 mg. de metoprolol dos veces al día, 3,125 a 6,25 mg. de carvedilol dos veces al día o 1,25 mg. de bisoprolol. Los incrementos sucesivos deben ser pequeños y graduales. El régimen farmacológico final debe poder alcanzarse en el curso de cuatro a siete semanas.
3. En pacientes con IC avanzada, el tratamiento debe iniciarse en sesiones controladas (preferiblemente en el hospital durante las 48 primeras horas).
4. En un 5 a un 10% de los pacientes puede aparecer un deterioro hemodinámico durante los primeros días (o semanas) de tratamiento. En el curso de los dos a tres primeros días monitorizar minuciosamente la presión arterial, la frecuencia cardíaca, el peso corporal, el ECG y los signos clínicos de descompensación.
5. En el caso de deterioro clínico: - Intentar un cambio en el régimen terapéutico concomitante. - Si de este modo no se obtiene una respuesta satisfactoria, reevaluar la situación. Abstenerse de suspender bruscamente cualquier tratamiento con un beta bloqueante.
6. Una intolerancia transitoria al fármaco no implica una intolerancia definitiva; puede emprenderse intentos adicionales. La incapacidad del paciente para tolerar mas de 25 mg. de metoprolol o mas de 12,5 mg. de carvedilol puede considerarse intolerancia al fármaco.
7. En el caso de deterioro hemodinámico grave iniciar una infusión con dobutamina.
8. Dado que los efectos beneficiosos sobre la función ventricular depende de la dosis de fármaco, tratar de alcanzar o aproximarse a una dosis de 50 mg. de metoprolol tres veces al día, 50 mg. de carvedilol dos veces al día o 10 mg. de bisoprolol al día.
9. Dado que los efectos beneficiosos de los Betabloqueantes se añaden a los inhibidores de la enzima de conversión de la Ang. se requiere mantener ambos regímenes farmacológicos a dosis cuya eficacia ha sido confirmada en ensayos extensos. (7)

BIBLIOGRAFIA:
1 Young J B, Haas G J, Starling R C. Insuficiencia cardiaca. ACCSAP 1997; 3:1-13.
2 Braunwald E, Bristow M R. Congestive heart failure: fifty years of progress. Circulation 2000; 102:14-23.
3 Bristow M R. Beta adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation 2000; 101:558-569.
4 Packer M, Bristow M R, Cohn J N et al. The effect of carvedilol on morbility and mortality in patient with chronic heart failure. The new england journal of medicine 1996; 334:1349-1354.
5 Sweberg K. Bloqueo adrenérgico en la insuficiencia cardiaca: de las primeras esperanzas al estudio COPERNICUS. Revista del 27° congreso argentino de cardiología 2000; 12-15.
6 Andersson B, Hamm C, Persson S et al. Mejoría del estado hemodinámico durante el ejercicio en casos de miocardiopatía dilatada después de un tratamiento de bloqueo beta adrenérgico. J am coll cardiol 1994; 23:1397-1404.
7 Tavazzi L. Recomendación practica para el tratamiento beta bloqueante en la insuficiencia cardiaca, una propuesta de la asociación italiana de cardiólogos de hospital. Revista del colegio argentino de cardiología 1999; 3:19-20.