Nos ocuparemos de un tema, quizá no tan frecuente en Geriatría, pero cuyo abordaje suele suscitar la inmediata derivación del paciente al hematólogo debido a que el tema suele ser considerado como muy especializado. Nuestra finalidad no es que el geriatra asuma la tarea del diagnóstico y el tratamiento del trastorno hemorrágico sino que tenga un conocimiento general para poder comprender de que se trata y el porque de maniobras diagnósticas y terapéuticas para poder colaborar efectivamente en el manejo del paciente y no desentenderse del mismo con el pretexto de que padece una enfermedad que uno no conoce y, lo peor, seguir ignorándolo.
    Nuestro objetivo son las hemorragias espontáneas o por traumas mínimos, no causadas por enfermedades locales de algún órgano o aparato, es decir por falla de los elementos defensivos que se oponen a ellas.
    Las hemorragias se deben a un fallo de la hemostasia, función encargada de mantener la sangre, en estado líquido dentro de los vasos sanguíneos para que pueda seguir circulando, es decir que opone a dos extremos, la hemorragia y la trombosis.
    La hemostasia, en cuanto a su función de impedir las hemorragias consta de los siguientes componentes: (ver figuras 1 y 2)

• Factor vascular
• Factor plaquetario
• Factor coagulación sanguínea
• Factor fibrinólisis del coágulo

Factor vascular
    Los vasos sanguíneos, en virtud de su integridad se oponen a la salida de sangre, por supuesto que dicha integridad es mucho más resistente cuanto mayor es el mismo debido a que cuanto más sangre circula en su interior mayor embate de la presión sanguínea deben soportar.
    Esto explica porque en algunas enfermedades con defectos en la estructura de las paredes vasculares se producen hemorragias espontáneamente.
    Otra función importante de los vasos, que complementa a su resistencia a la salida de sangre, es la capacidad de contraerse y disminuir su calibre con lo que reduce la perdida. Ello gracias a la existencia de una túnica de fibras musculares lisas que no solo reducen el diámetro vascular sino que desvían la corriente sanguínea a otros vasos colaterales indemnes. Estos movimientos del músculo de arteriolas y vénulas depende de un reflejo iniciado por receptores sensibles a la ruptura parietal que envían estímulos por los nervios simpáticos al asta lateral de la médula espinal la que responde con impulsos vasoconstrictores que viajan por las mismas vías simpáticas.
    La vasoconstricción es el primer mecanismo de defensa contra las hemorragias y dura unos 30 a 50 segundos, si bien pocos, útiles porque dan tiempo a actuar los otros factores que son más efectivos.
    La falta de desarrollo de la túnica muscular de arteriolas y vénulas en algunas enfermedades, además de disminuir la resistencia a la distensión del vaso por la presión sanguínea, anula el mecanismo vasoconstrictor de defensa.
 

Factor plaquetario. (ver figura 3)
    Las plaquetas desempeñan un papel muy importante en la hemostasia por varios mecanismos.
    En primer lugar, en contacto con la herida vascular, especialmente la sustancia colágena del tejido conjuntivo subendotelial del vaso roto o de la membrana basal si son capilares sufren un ensanchamiento, emiten pseudodos, se adhieren al factor von Willebrand (una proteína circulante), y por su intermedio, se pegan a dicha sustancia colágena. En ese momento comienzan a sintetizar una prostaglandina, el tromboxano A2, que aumenta la adhesividad plaquetaria al vaso pero lo más importante, induce la transformación del ATP plaquetario a ADP que liberado al medio circundante e induce la agregación plaquetaria (adherencia de las mismas entre si). De esta manera el tapón de plaquetas que está tratando de obstruir la brecha del vaso aumenta de dimensiones y completa su tarea. Este tapón se llama trombo blanco o plaquetario por que no contiene hematíes y tampoco, fibrina. Otra función importante de las plaquetas es que liberan, una adheridas y agregadas, serotonina que produce contracción de las fibras musculares lisas potenciando la vasoconstricción refleja. Por otra parte, los trombocitos, en virtud de un fosfolípido de su membrana celular, el factor 3 plaquetario, adhiere factores de coagulación en su superficie externa permitiendo su interacción y el desencadenamiento de la coagulación, y además, al circular los transportan. Cuando se adhieren localizan la coagulación en el sitio donde ésta es necesaria y no en cualquier otro lugar en el cual no tiene objeto.
    El tapón blanco es frágil porque la fuerza que mantiene las plaquetas pegadas es débil, solo puede cumplir su función oclusiva transitoriamente, necesita ser complementado o reemplazado por un tapón más consistente que consigue con la formación de filamentos de fibrina que atrapen los elementos celulares laxamente adheridos. (ver figura 4)
    En base a lo anteriormente escrito podemos comprender como cualquier alteración en la cantidad y/o calidad de las plaquetas puede conducir a la hemorragia.
    Veamos el otro componente de la hemostasia, la coagulación de la sangre.

Elemento coagulación de la sangre:
    Este proceso consiste en el pasaje de la sangre líquida al estado sólido, el coágulo, formado por una red de fibrina que atrapa los elementos formes de la sangre. Los filamentos son insolubles y resistentes a la tracción pero no existen como tales normalmente en la sangre sino que se forman a partir de una proteína globular preexistente, disuelta, el fibrinógeno. Esta es la esencia de la coagulación.
    El fibrinógeno se transforma en fibrina cuando es hidrolizado por una enzima, la trombina que le extrae fragmentos de polipéptidos, los fibrinopéptidos, quedando acortada la cadena primitiva que ahora se llama monómero de fibrina, varias monómeros se unen por un grupo amino con uno carboxilo de otra cadena varias veces con lo que se forma filamentos de fibrina que se disponen paralelamente con lo que el coágulo es poco consistente y se disgrega fácilmente. Gracias al factor XIII, estabilizante de la fibrina, se produce una hidrólisis y pérdida de cadenas laterales de aminoácidos lo que lleva a que diferente filamentos se unan en forma lateral, cruzada y firme con lo que se produce una red resistente a las fuerza que tiendan a disgregarla. El factor estabilizante de la fibrina circula en forma inactiva en la sangre, para cumplir su rol debe activarse. Enseguida veremos el concepto de activación.
    La hidrólisis del fibrinógeno para formar fibrina es un proceso enzimático ejecutado por proteínas plasmáticas, llamadas factores de la coagulación que normalmente existen como proenzimas (son inactivas) y para actuar deben activarse (factores de la coagulación activados). Es un proceso gradual en cascada en el cual un factor se activa a enzima, hidroliza otro factor determinado activándolo, éste a su vez actúa sobre otro factor produciendo el mismo fenómeno y así sucesivamente hasta llegar a la protrombina o factor II que es transformado en trombina y ésta actúa en el paso final de la coagulación, la formación de fibrina.
    Los factores de la coagulación son trece y su nomenclatura se puede ver en el esquema 7.
    Su acción secuencial o en cascada se puede ver en la figura 8.
    La interacción de los factores de la coagulación se ve favorecida debido su proximidad selectiva gracias a su adherencia a un fosfolípido, el factor III (plaquetario y tisular). (ver figura 9). No todas las proteínas de la coagulación son enzimas como los factores XII, XI, X, IX, VII y II. Los factores VIII y V son solo catalizadores sin acción hidrolítica. El factor I (fibrinógeno) es el sustrato sobre el que actuará la trombina para formar filamentos. El factor IV ni siquiera es proteína, es un ión, el Ca con dos cargas eléctricas positivas que le permiten fijarse al factor III y a su vez fijar otros factores proteicos para facilitar su interrelación.
    La coagulación tiene dos fases, la inicial de formación del activador de la protrombina, y la final de activación de la protrombina con formación de la trombina y su efecto sobre el fibrinógeno.
    La formación de la enzima activadora de la protrombina se puede conseguir a través de dos vías: la vía intrínseca y la extrínseca.
    La vía intrínseca se caracteriza porque el proceso se produce con elementos preexistentes en la sangre, no hay ningún componente que provenga de otro origen. Comienza cuando producida una lesión vascular se origina una irregularidad de la superficie intimal del vaso que activa el calicreinógeno y bradiquininógeno que a su vez hidrolizan el factor XII y lo activan, este a su vez activa más calicreina y bradiquinina que a su vez activan más factor XII. Esta proteína activa el Factor XI y éste a su vez se encuentra con un complejo adherido a la plaqueta de factor IX inactivo, VIII y calcio. El factor IX se transforma en enzima ayudado por el factor VIII y el calcio. Esta se encuentra con otro complejo adherido al trombocito pero formado por factor V, otra vez calcio y factor X inactivo que adquiere actividad enzimática y así se forma el activador de la protrombina por la vía intrínseca (ver figura 10).
    La vía extrínseca se caracteriza porque se desencadena por la aparición de un elemento extrasanguíneo que proviene de la pared vascular lesionada o de los tejidos vecinos perivasculares traumatizados; es el factor III tisular, fosfolípido semejante al plaquetario que tiene la capacidad de adherir y activar el factor VII (no intervino en la vía intrínseca). Esta vía es más corta porque el complejo que lleva factor VII activo actúa sobre el complejo plaquetario con Factor X inactivo y lo activa con lo que se origina el activador enzimático de la protrombina. (ver figuras 10 y 11).
 

    Todos los factores de la coagulación, excepto el IV (calcio) son sintetizados por el hígado y este hecho nos explica porque una insuficiencia hepática puede producir hemorragias. De ellos, el factor II, VII, IX y X necesitan que el hepatocito disponga de vitamina K para que se agregue grupos carboxiglutámico a su molécula gracias a lo cual estos factores adquieren carga eléctrica negativa para adherirse a las plaquetas por intermedio de las cargas eléctricas positivas del calcio y poder interactuar con los otros factores de la coagulación. Este hecho explica porque cualquier circunstancia de carencia de vitamina K produce sangrados anormales.
    La fase final de la coagulación se produce cuando el activador de la protrombina (el X activado), originado por dos caminos diferentes que pueden actuar en forma aislada o simultánea, la hidroliza transformándola en trombina que a su vez hidroliza el fibrinógeno y origina la formación de filamentos de fibrina.
    ¿Por qué esta fenomenología sucede solamente cuándo y dónde haya una lesión vascular y no en un sitio sano del vaso o en condiciones de integridad normal del mismo?. Las respuesta son varias.
    En primer lugar los factores de la coagulación no están circulando en forma activa, segundo, ellos son transportados por las plaquetas a un sitio donde se den condiciones de ser ellos y éstas activados. Estas condiciones se dan solo cuando hay una lesión vascular.
    Por otra parte, existe en el plasma una proteína, la antitrombina 3, que tiene la capacidad de unirse a la trombina y a todos los otros factores enzimáticos inactivándolos. Su efecto se potencia por acción de la heparina. Esta impide que el coágulo se extienda más allá del sitio de la brecha vascular. Además el endotelio vascular sano libera una prostaglandina, la prostaciclina, que es antiagregante y antiadhesiva plaquetaria. Para completar el proceso de limitación de la extensión del coágulo mencionemos que la corriente sanguínea arrastra el exceso de factores activos e inactivos a sitios alejados de la zona sangrante donde son fagocitados por el sistema retículoendotelial (ver figura 12). El otro mecanismo que perfecciona el proceso es la lisis del coágulo del que nos ocupamos en el párrafo siguiente.

Elemento fibrinólisis:
    La destrucción del coágulo es necesaria porque una vez cohibida la hemorragia e iniciada la reparación de la ruptura vascular que la ocasionó, es necesario el restablecimiento de la permeabilidad vascular que por efecto de éste estuvo estrechada u ocluida. Este es el fundamento de la fibrinólisis.
    La fibrinólisis consiste en la ruptura de la red de fibrina por despegamiento de los filamentos y su posterior fragmentación con lo que el coagulo se disuelve. Esta acción se debe a una proenzima proteolítica, el plasminógeno que por acción de activadores se transforma en enzima activa, la plasmina. El plasminógeno se activa de una forma intrínseca(por el factor XII activado en la coagulación), y de forma extrínseca por una proteína liberada por tejidos (activador tisular del plasminógeno. La próstata, páncreas, los túbulos renales son ricos en el). El estreptococo tiene una enzima, la estreptokinasa que tiene gran poder activador y se usa en el tratamiento de cuadro tromboembólicos agudos. Los fragmentos de filamentos de fibrina se denominan productos de degradación de la fibrina y tienen efecto anticoagulante porque se unen a los monómeros de fibrina impidiendo su enlace cruzado, además, tienen efecto antiagregante y antiadhesividad de las plaquetas porque se interponen en su superficie impidiendo su adherencia y al colágeno vascular. La plasmina también lisa el fibrinógeno y produce productos de degradación lo que refuerza su efecto anticoagulante y explica el efecto hemorrágico de una fibrinólisis exagerada.
    Existe un mecanismo de defensa contra el efecto descontrolado de la plasmina que está dado por la antiplasmina, una proteína del plasma que se une a ella pero sin afinidad por el plasminógeno y la inactiva (ver figura 13)..
    Si esto es así. ¿cómo se produce la lisis del coágulo?. La plasmina formada en la superficie externa del coágulo es inactivada inmediatamente pero el plasminógeno atrapado dentro del mismo es activado por el activador de origen leucocitario y como está protegido por la fibrina y glóbulos sanguíneos atrapados dentro de la red queda protegido de la antiplasmina. De esta manera la lisis del coágulo comienza desde su interior y no desde su superficie externa como pudiera creerse prima facie. (ver figura 14).

Exploración de la hemostasia:
    Existe algunas maniobras semiológicas y estudios de laboratorio sencillos que debemos conocer porque nos pueden dar buena información sobre los elementos de la hemostasia. Ellos son:

Prueba del lazo de Rumpel Leed: Estudia la resistencia de los microvasos a la ruptura por distensión con la sangre, es decir la fragilidad vascular y resulta alterada en la hemorragias por angiopatías. Consiste en colocar el manguito del tensiómetro en el brazo como para medir la T.A. y comprimirlo con una presión menor que la sistólica pero mayor que la diastólica para producir estasis sanguínea en las vénulas y capilares. La compresión debe durar 5 minutos y luego se desinfla el aparato. Normalmente no se debe producir más de 5 petequias por debajo de la compresión, especialmente en la cara palmar del antebrazo próxima al manguito neumático. Más de diez petequias, y sobre todo extendidas más allá del cuarto superior del antebrazo es patológico.
    También es anormal la prueba en las trombopatías quizá debido a que por falla plaquetaria no hay vasoconstricción adecuada ni formación de trombo blanco.

Tiempo de sangría o de hemorragia:
    Consiste en producir una pequeña herida lineal (que interesa arteriolas, capilares y vénulas) y observar cuanto tiempo tarda en dejar de fluir sangre de la herida lo que depende básicamente de la función del trombo blanco por lo que su alteración prolonga la prueba. La técnica más sencilla es la Dukes que consiste en producir una herida de 1 cm. de largo por 1 mm. de profundidad en el lóbulo de la oreja con una lanceta especial y recoger la sangre con un papel absorbente cada 30 segundos hasta que cesa el sangrado. Normalmente la hemorragia no dura más de 4 minutos. Las trombopatías dan tiempos mayores de 5 minutos.

Recuento de plaquetas:
    Hay de 200.000 a 300.000 por mm³ de sangre. Valores por debajo de 100.000 son patológicos. Las hemorragias aparecen cuando son menores de 50.000 por mm³. El número normal de plaquetas no descarta una trombopatía y allí es de utilidad el tiempo de sangría y la retracción del coágulo.

Coagulación sanguínea:
    Se intenta inducir la coagulación del plasma citratado (con el calcio precipitado e inactivo que lo vuelve incoagulable) en un tubo de ensayo en determinadas condiciones y medir cuanto tiempo tarda en aparecer la fibrina.
    Hay varias técnicas pero nosotros debemos escoger dos solamente, una que explore la vía intrínseca y otra que lo haga con la extrínseca.
    Para la vía extrínseca utilizamos el KPTT (tiempo parcial de tromboplastina activada con caolin) y mezclamos plasma citratado con calcio iónico (para reponer el ión con sus valencias positivas, caolin (partículas de superficie irregular que activan el factor) y cefalina que reemplaza al factor plaquetario 3 el cual absorbe factores de la coagulación en su superficie. Todo ello a 37º C. Normalmente se tarda 29 a 37 segundos para obtener fibrina que se detecta por diferentes métodos. El método explora básicamente los factores XII, XI, X, IX, VIII y V. En una coagulopatía por déficit de algunos de ellos, como las hemofilias, el tiempo se prolonga muy por encima de 40 segundos. Por supuesto que ante una carencia de los factores de la vía final como el II (hipoprotrombinemiao) o el I (hipofibrino-genemia) también puede prolongarse.
    Para la vía extrínseca se utiliza el tiempo de protrombina (TP) que trabaja con sangre citratada a la que se le agrega calcio y tromboplastina de origen animal (factor 3 tisular) a 37º C. Normalmente se tarda 12 a 14 segundos en obtener fibrina. Si se desea conocer la concentración de protrombina se compara el suero del enfermo con un gráfico confeccionado midiéndolo en plasmas normales y se expresa el resultado en porcentaje del tiempo normal considerándose del 85 al 100 % de la actividad como normal. Cuando existe déficit de factor VII el tiempo es menor del 50 % del normal. También otros déficit de factores como en el KPTT pueden dar resultados anormales pero en las hemofilias no se altera

Tiempo de trombina:
    Se utiliza para discriminar si una alteración de las pruebas anteriores son debidas a falla de la fase inicial de la coagulación o de la final. En presencia de un KPTT o TP anormales, si agregamos al plasma una solución de trombina y obtenemos coagulación en 10 a 20 segundos podemos suponer que la falla era de la protrombina y no de los factores de fase inicial. Si el tiempo de trombina es mayor que 20 segundos debemos pensar que falta fibrinógeno o existe un antagonista de la trombina (antitrombina 3 estimulada por la heparina cuando se usa el anticoagulante en terapéutica).

Tiempo de reptilase:
    El reptilase es un veneno de serpiente que hidroliza el fibrinógeno en forma directa y permite la formación de fibrina aunque no haya trombina o ésta se encuentre inhibida por la antitrombina. Si obtenemos coágulo de fibrina en 14 a 21 segundos debemos suponer que la trombina estaba inhibida pero si tardamos más de 22 segundos debemos pensar que existe déficit de fibrinógeno.

Retracción del coágulo:
    En virtud de una proteína que hay en los trombocitos, la trombostenina, estos se contraen después que se agregan y adhieren y después que se forma el coágulo llevando a la retracción o achicamiento del mismo. El proceso comienza a los 20-30 minutos y se completa en 60-90 minutos. En las trombopenias o trombocitopatías el coágulo tarda más de 100-120 en retraerse o directamente no se retrae.

Dosaje de fibrinógeno:
    Existe en cantidad de 200 a 400 mg % de plasma. Está reducido en las coagulopatías por hipofibrinogenemia.

Exploración de la fibrinólisis:
    Búsqueda de los productos de degradación de la fibrina y fibrinógeno (PDF) mediante anticuerpos antiproductos. Se usa plasma del paciente en diferentes diluciones con una suspensión de partículas de látex revestidas con anticuerpos y se observa si hay floculación. Normalmente no la hay o bien con una dilución del plasma hasta de 1 parte en 4 de agua (1/4). En las hiperfibrinólisis o en las coagulopatías por consumo hay gran cantidad de PDF y el plasma del paciente dará floculación con grandes diluciones (más de 1/10)..

Etiología de las diátesis hemorrágicas:
    Son múltiples dependiendo de los elementos de la hemostasia que se alteran. Así tendremos:
                            Angiopatías
                            Trombopatías
Hemorragias          Coagulopatías
                            Hiperfibrinólisis

1) Hemorragias por angiopatías:

2. Por plaquetas defectuosas en su funcionamiento aunque su número sea normal (trombocitopatías).

Trombocitopenias:
    Insuficiente trombocitopoyesis por lesión de la médula ósea: infiltración medular por leucemias, mieloma, linfomas, carcinomas. Depresión de la misma por medicamentos (citostáticos, cloranfenicol, dipirona, etc.).
    Destrucción exagerada de plaquetas por anticuerpos con trombopoyesis normal o aumentada pero que no alcanza a compensar la destrucción: Púrpura trombocitopénica idiopática o Enfermedad de Wehrloff. Lupus eritematoso diseminado.

Trombocitopatías:
    Las plaquetas no se agregan y/o no se adhieren: Drogas antiagregantes plaquetarias como aspirina, AINES diversos, dipiridamol, ticlopidina, dextran. Enfermedad de von Willebrand proceso hereditario en el que un cromosoma heredado del paciente no tiene el gen que codifica la síntesis del factor del mismo nombre razón por la cual falta y las plaquetas no se adhieren a l subendotelio vascular ni entre si. En la insuficiencia renal, la retención de algún producto aun no individualizado inhibe la función plaquetaria

3) Hemorragias por coagulopatías:
    Son de dos tipos:

b) Coagulopatías adquiridas:
    Déficit de síntesis de factores de coagulación en la insuficiencia hepática grave.
    Como la vitamina K es liposoluble ,una cantidad proviene de los alimentos y otra proviene de la síntesis por las bacterias saprófitas del colon y las grasas necesitan sales biliares para ser absorbidas. Un síndrome de mala absorción, una ictericia obstructiva o el uso de antibióticos de amplio espectro por vía oral o parenteral producirán un déficit de aporte de vitamina K al hígado y aunque este funcione bien, habrá factores de coagulación deficientes por falta de caboxiglutamización con la consiguiente hipocoagulabilidad. Podemos diferenciar una insuficiencia hepática de una deficiencia de aporte de vitamina K por medio de la prueba de la vitamina K que consiste en determinar un TP antes y tres días después de recibir 10 mg. diarios de vitamina K por vía intramuscular. Si el TP se normaliza o sube a más del 60% del valor normal concluiremos que la hipocoagulabilidad se debía a déficit de vitamina K. Si el tiempo de protrombina no llega al 50% del normal pensaremos que la hipocoagulabilidad se debe a insuficiencia hepática.
    Otro mecanismo de coagulopatías adquiridas es por sobredosis de anticoagulantes, la heparina (que estimula la antitrombina 3 e inhibe predominantemente la vía intrínseca de la coagulación) y los anticoagulantes orales, o dicumaricos (que son antivitamina K e inhiben principalmente la vía extrínseca ). El efecto heparínico se pesquisa con el KPTT y el dicumarínico con el TP.
    Un tercer mecanismo de coagulopatía es el consumo exagerado de los factores de coagulación de manera que ante un lesión sangrante no se dispone de ellos para formar el coágulo. Este mecanismo se da en el síndrome de coagulación intravascular diseminada o coagulopatía por consumo que aparece en múltiples enfermedades como en las sepsis graves que dañan el endotelio de la microcirculación activándolas plaquetas y los factores de la coagulación con formación de múltiples microtrombos, en la invasión sanguínea por factor 3 tisular como en el desprendimiento placentario, en la retención de un feto muerto, en los politraumatismos con aplastamiento de tejidos, en las mordeduras de serpientes venenosas. En las vasculitis el daño parietal y endotelial libera activadores de la coagulación. El consumo de factores es agravado por la lisis de la fibrina de los microtrombos numerosos por la plasmina con la liberación de PDF que son antiplaquetarios y anticoagulantes.

4) Hemorragias por hiperfibrinólisis:
    La exagerada activación primaria, directa del plasminógeno, sin pasar por coagulación intravascular previa, disuelve el fibrinógeno y vuelve defectuosas las plaquetas. Esto sucede cuando hay liberación del activador tisular del plasminógeno en grandes cantidades como en la cirugía de la próstata, páncreas, riñón. O bien cuando en un infarto de miocardio u otra oclusión arterial aguda se utiliza sobredosis de estreptokinasa.

Historia clínica en un paciente con diátesis hemorrágica:
    Nuestro paciente puede presentarse de dos formas:

BIBLIOGRAFIA:
1. Fisbach DP, Fogdall RP. Coagulación fundamentos. Buenos Aires: Editorial Médica Panamericana S.A., 1985.
2. Castillo Cofiño R, Bastida Tubau E. Fisiología y exploración de la hemostasia. En Farreras Valentí P, Rozman C, ed. Medicina interna. 1610-1617. Castillo Cofiño R, Ordinas Bauzá A., Reverter Calatayud J.C. Patología de la hemostasia. En: Farreras Valentí P, Rozman C, ed. Medicina interna. 12º edición. Barcelona. Ediciones Doyma, 1992:1732-1752.
3. Sherman M. Trastornos hemorrágicos. Anormalidades de las plaquetas y de la función vascular. En: Wyngaarden J: B , Smith Ll, Bennet J: B, ed. Cecil tratado de medicina interna. 1148-1162. Mosher D. Trastornos de la coagulación. En: Wyngaarden J.B, Smith Ll, Bennet J: B:, ed: Cecil tratado de medicina interna. 19º edición. México D: F: Editorial Interamericana S.A. de CV, 1994: vol. 1º :1162-1183.