INTRODUCCION
    Resulta difícil dar una definición concreta de la enfermedad de Alzheimer desde el momento en que se desconoce su etiología. Eventualmente se la puede definir como un trastorno adquirido y crónico de dos o más de las funciones cerebrales: memoria, lenguaje, pensamiento y conducta, que lleva inexorablemente a un deterioro cognitivo múltiple e invalidante. Es una de las principales causas de demencia, se considera que constituyen el 50-70% de las mismas.
    La Demencia Tipo Alzheimer o Enfermedad de Alzheimer (EA) es llamada en reconocimiento a Alois Alzheimer, un médico alemán, que en 1907 describió alteraciones histopatológicas típicas en una paciente demente y, que ahora, dan el fundamento diagnóstico a este tipo de demencia.
    La demencia es un síndrome causado por un trastorno cerebral, usualmente de naturaleza crónica y progresiva, en el cual existe una alteración de funciones corticales, incluidas la memoria, pensamiento, orientación, comprensión, cálculo, capacidad de aprendizaje, lenguaje y juicio. El deterioro de estas funciones cognitivas está comúnmente acompañado, y ocasionalmente precedido, por un deterioro en el control emocional, conducta social o motivación^. El síndrome demencial se presenta en la Enfermedad de Alzheimer, en trastornos cerebrovasculares, y en otras patologías que afecten primaria o secundariamente el cerebro.
    En estos últimos años la EA ha cobrado un relieve significativo, no sólo en el ámbito médico, sino también, en la comunidad en general. La EA tiene un curso devastador para el paciente y su familia, con un costo económico-social que aumenta alarmantemente a medida que aumenta el porcentaje de la población geriátrica en la sociedad contemporánea.
 

EPIDEMIOLOGIA
    La EA compromete al 5% de los ancianos de más de 65 años y al 20% cuando la edad supera los 80 años. Se la considera una enfermedad estrechamente ligada a la vejez, menos del 10% ocurre en personas menores de 65 años. En la población general tendría una prevalencia del 1 al 2 %. La incidencia es de 123 casos nuevos en 100.000 personas por año.
    Se estima que la prevalencia de la EA se dobla cada 5 años después de los 65 años, un 25% a los 85 años y después de los 90 años el porcentaje aumenta a 40%.
    En 1980 había en los Estados Unidos 2.9 millones de personas con esta enfermedad, aumentaron a 4.8 millones en el año 2000. Se calcula que en el año 2010 en función del aumento de la expectativa de vida y de la población geriátrica en particular el número de casos de la EA aumentará un 25% con respecto a las cifras del año 2000.
    En relación a las demencias en general la prevalencia no se conoce con exactitud, puede ser alrededor de un 15% en la población mayor de 65 años según los países y las etnias. Mientras que la incidencia de la demencia en general, es de 187 casos nu evos por año en 100.000 personas.
    Las cifras mencionadas denotan claramente la magnitud del problema que la Salud Pública enfrenta en la actualidad y tendrá que enfrentar en el futuro cercano. La cantidad de sufrimiento por parte de los enfermos, familiares y cuidadores es considerable y económicamente alarmante.
 

ETIOLOGIA Y PATOGENIA
    Como ya se mencionó se desconoce la etiología de esta enfermedad. Las diversas hipótesis pueden llevar a un punto tan peligroso como el de homologar la afección al simple "envejecimiento neuronal". La etiología de esta enfermedad es motivo de frecuentes y constantes estudios en centros especializados.
    Provisoriamente se la puede definir como una enfermedad neuropsiquiátrica progresiva- propia del envejecimiento- que afecta la sustancia cerebral y acarrea la pérdida inexorable de la función cognitiva, así como también trastornos afectivos y de la conducta, que cursa con atrofia del hipocampo y de la corteza cerebral. Estos cambios son evidentes, tanto en los estudios radiológicos y de neuroimagen del cerebro, como en la inspección directa postmortem del órgano.
    Sin embargo es a nivel histopatólogico donde se encuentran los rasgos típicos de esta enfermedad: pérdida masiva de neuronas y presencia de numerosas placas neuríticas extracelulares, ubicadas en el espacio intersticial, y ovillos neurofibrilares intracelulares. Otras alteraciones histopatológicas concomitantes son la degeneración granulovacuolar y la angiopatía amiloide.
    Aunque ninguna de estas lesiones son consideradas patognomónicas de la EA los ovillos neurofibrilares, son considerados el sello característico de la EA, se correlacionan estrechamente con la muerte neuronal y el grado de severidad de la demencia, su presencia indica la ruptura del citoesqueleto necesario para el funcionamiento neuronal normal.
    Las placas neuríticas, consisten en agregados de restos de axones y de dendritas de neuronas degenerados, amalgamados con una proteína insoluble, el beta-amiloide.
    Los ovillos neurofibrilares y las placas neuríticas aparecen en escaso número en el envejecimiento normal, en la EA, éstos, se desarrollan en gran cantidad, y con una arquitectura neurofibrilar desorganizada. Las placas neuríticas son poco numerosas y de poca densidad en los ancianos normales, en cambio, en la EA, estas placas son muy abundantes. Los individuos normales comienzan a desarrollar, progresivamente estas estructuras a los 50 años, para llegar a encontrarse en un 75% de las personas de 80 años.
    La concentración del beta-amiloide es muy prominente en la histopatología de la EA, se lo considera un elemento fundamental en la patogenia de la EA, por lo que, ha provocado una atención especial en las investigaciones que buscan explicar los procesos causales del deterioro neuronal.
    Se desconoce el mecanismo por el cual el beta-amiloide desencadena la cascada de reacciones bioquímicas observadas en la EA, se cree que es tóxico a las neuronas, tal vez causando una inflamación en el cerebro, generando radicales libres, o elevando el calcio intracelular a niveles tóxicos y letales para la neurona. Incluso, se ha sugerido que la beta-amiloide podría activar los procesos de apoptosis celular, conduciendo a la neurona a su propia muerte.
    En los últimos años se está prestando atención al fenómeno de apoptosis o muerte celular programada como posible suceso primario en la EA, lo que permitiría explicar como una enfermedad heredada permanece latente durante la juventud y la madurez para expresarse fenotípicamente en el momento de la senectud.
    La apoptosis se refiere a la muerte celular provocada por sus propios medios, una especie de suicidio. Este proceso es parte de las condiciones fisiológicas normales de la célula para conservar la homeostasis y la renovación de los tejidos, pero que en la EA, se desencadenaría inducida por el beta-amiloide.
    Finalmente, no se sabe aún que es lo que causa exactamente la EA. Ya no se trata de encontrar un sólo factor etiológico, sino que de comprender la combinación interactiva de factores genéticos, factores ambientales y factores incidentales.

Factores de riesgo para el desarrollo de la EA
1- Factores Genéticos:
    Desde el punto de vista genético la EA puede dividirse en dos tipos: la EA familiar que sigue un patrón hereditario (4%-8% de los casos) y la EA espóradica en la cual no se distingue ningún patrón hereditario evidente. La EA familiar es de comienzo temprano (habitualmente antes de los 65 años), asienta sobre un defecto genético localizado en el cromosoma 21 o en el 14. En la EA de comienzo tardío, el papel de los genes no es determinante

2- Factores no genéticos:
a- Edad. La edad es el factor de riesgo más importante en el desarrollo de la EA.
b- Historia familiar de EA: constituye un antecedente claro de aumento de riesgo en el desarrollo de la EA en estudios de prevalencia, incidencia y de casos control.
c- Trauma encéfalo-craneano. La relación de trauma encefalocraneano y EA ha permanecido elusiva, aunque la mayoría de los estudios confirman una relación positiva, sobre todo si el trauma ha sido grave.
d- Enfermedad vascular cerebral: Se ha demostrado una relación entre el infarto cerebral y la EA. Pacientes con infartos cerebrales, aún pequeños y escasos, presentan más síntomas de demencia. Pareciera que el daño vascular aumenta 20 veces la severidad de los síntomas de la EA. La aterosclerosis cerebral que altera el suministro de sangre al cerebro, también podría estar involucrada en el desarrollo de la EA. Las demencias mixtas, EA y demencia vascular se presentan juntas en un 15 a 20% de los casos.
e- Sexo:. Algunos estudios epidemiológicos han mostrado que las mujeres con tratamiento de reemplazo de estrógenos parecen tener menos riesgo de desarrollar una EA (Kawas, C. y cols. 1997). El estrógeno tiene una variada acción en el cerebro, pero los detalles de estas acciones no están aún claras, como tampoco hay pleno acuerdo de que el estrógeno proteja de la EA. Las estadísticas muestran una prevalencia mayor de EA en las mujeres, el doble que varones, pero, esto podría ser sólo el resultado de la mayor sobrevida de las mujeres, además, las pacientes femeninas con EA, viven más, que los varones con la misma enfermedad.
 

FISIOPATOLOGIA
    Actualmente se considera que la causa primaria de la enfermedad estaría relacionada con la formación de las placas neuríticas y ovillos neurofibrilares. Los primeros cambios histopatológicos suelen comenzar en el córtex entorrinal, de ahí pasan a otras áreas del lóbulo temporal medial, incluyendo al hipocampo, la admígdala y el giro parahipocámpico. Posteriormente, las lesiones se extienden a las áreas parietotemporal y frontal.
    En un principio son las neuronas colinérgicas del hipocampo las primeras en destruirse, en estadíos posteriores se afectan las grandes neuronas piramidales de la corteza cerebral. Esta pérdida masiva de neuronas se manifiesta clínicamente por trastornos de la memoria (lesión hipocámpica) y deterioro del pensamiento y del lenguaje (lesión cortical), pero al ir avanzando la enfermedad la neurodegeneración compromete además los sistemas adrenérgico y serotoninérgico
    Aunque, más tardíamente la atrofia aparece en el locus coeruleus y el área límbica, esto podría explicar los trastornos del humor. Además se atrofian las neuronas del núcleo basal de Meynert, las proyecciones de este núcleo se realizan hacia la corteza, el hipocampo, la amigdala, el bulbo olfatorio, tálamo y al tronco del encéfalo. A su vez recibe aferencias talámicas, de la amigdala, mesencéfalo. La degeneración del núcleo basal de Meynert podría explicar la marcada disminución de la concentración de acetilcolina en la corteza cerebral (70% de la actividad cortical).
 

CUADRO CLINICO
    El cuadro clínico de la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por síntomas precoces que suelen pasar inadvertidos. Desinterés laboral, olvidos poco relevantes de acontecimientos cotidianos y descuidos en las tareas rutinarias.
    Su comienzo es insidioso y usualmente lento. El enfermo habitualmente no se da cuenta o, tiene una conciencia parcial, de la pérdida gradual de sus habilidades cognitivas. Tiende a minimizarlas, cubrirlas o ignorarlas. Cuando se le señalan o, se le enfrenta a sus deficiencias, se irrita o molesta. Cuando la conciencia de enfermedad se preserva parcialmente, al inicio del deterioro mental, el paciente se inquieta o se deprime, en algunos casos puede aún llegar a la conducta suicida. Por lo general, sin embargo, el paciente reacciona a sus fallas con indiferencia. Esto se denomina anosognosia: condición neurológica que impide al enfermo reconocer sus fallas.
    En el comienzo de la enfermedad el paciente se vuelve más apático y desinteresado, abandona las actividades que antes le atraían y le entretenían. Algunos se vuelven más obstinados e inflexibles, otros más dependientes. El enfermo no llega a la consulta del médico por iniciativa propia, son sus parientes o conocidos los que notan los cambios de personalidad y de comportamiento. Frecuentemente los síntomas y signos de la EA han comenzado meses, y aún años, antes que el paciente sea evaluado por un profesional.
    El proceso neurodegenerativo de la EA, al afectar diversas áreas de la corteza cerebral, produce una pluralidad de manifestaciones clínicas. Para facilitar la exposición de este polimorfismo sintomático, se clasifican en diversos grupos, pero debe tenerse presente que en la realidad clínica se entremezclan heterogéneamente. No se debe pensar que las descripciones de las deficiencias cognitivas afaso-apraxo-agnósicas que se describen son, simplemente, la yuxtaposición de cuadros neurológicos distintos. Las lesiones en la EA se dan en el contexto de una neurodegeneración general, progresiva, con una semiología llena de interacciones y modulaciones.

Alteraciones de la memoria
    Las alteraciones de la memoria constituyen la alteración psicopatológica predominante de la EA. Habitualmente son las primeras alteraciones que se presentan en esta enfermedad. La pérdida de la capacidad de aprender nuevo material y el olvido de lo ya aprendido caracterizan a la enfermedad, siendo la dificultad para retener nueva información, más claro en los inicios del trastorno.
    La habilidad para retener información nueva se puede probar pidiendo al paciente que recuerde una lista de palabras no relacionadas como: naranja, automóvil, regla. Una vez dadas las tres palabras se le pide al enfermo que inmediatamente las repita (memoria inmediata o de registro), luego al cabo de cinco minutos se le vuelve a preguntar las tres palabras (memoria reciente).
    La memoria reciente es la más afectada en la EA, se va deteriorando paulatinamente. Su dificultad se manifiesta cuando tienen que almacenar nueva información. Los pacientes olvidan las llaves, la billetera, la comida en el horno, se olvidan lo que hicieron horas o minutos antes. No pueden recordar datos y detalles, así como de los aspectos relevantes de un acontecimiento vivido horas antes.
    La memoria remota (memoria de los hechos pasados) se va borrando gradualmente, terminando el enfermo por olvidar su historia personal, su familia de origen, etc. Se indaga fácilmente al preguntar por la historia personal y familiar del paciente y con la información ofrecida por los familiares con respecto a su capacidad de recordar tareas profesionales, culinarias, etc.
    Mientras que actividades automáticas (no requieren actualizarse en la conciencia) como la cadena de movimientos necesarios para conducir un vehículo y el aprendizaje de tareas motoras sencillas pueden preservarse relativamente, aún en estados avanzados de la enfermedad.
    Otras alteraciones de la memoria que pueden observarse en el diálogo con el paciente son las: intrusiones (incorporación de elementos que pertenecen a un tema anterior) y confabulaciones (suplir lo que se ha olvidado con otra información parecida, inventada), estos rasgos son muy característicos de la EA.

Agnosias
    El término agnosia (gnosis= conocimiento/ a=prefijo privativo) se refiere a la incapacidad de reconocer o identificar objetos a pesar de una función sensorial intacta. Se pueden distinguir agnosia visual y agnosia táctil. En la agnosia visual el paciente no puede reconocer objetos habituales, silla, mesa, vaso, etc.; en la EA avanzada no reconoce el rostro de amigos, familiares y, aún, el suyo propio reflejado en un espejo (prosopoagnosia). Una agnosia visual puede ser en verdad, el trastorno primario en algunas fallas cognitivas que se atribuyen a alteraciones de la memoria o del lenguaje. En la agnosia táctil, el paciente no puede reconocer, con el sólo tacto, un objeto colocado en su mano.

Alteraciones del funcionamiento ejecutivo
    En las alteraciones del funcionamiento ejecutivo se incluyen el deterioro del pensamiento abstracto, lo que se puede demostrar en el enfermo en su incapacidad de abstraer lo común de dos objetos aparentemente diferentes (manzana – plátano: frutas; bicicleta – avión: medios de transporte; etc.) o, de encontrar la diferencia en dos objetos aparentemente distintos (niño – enano: edad). En estas pruebas o, da respuestas concretas o, simplemente, falla completamente.
    Otras funciones ejecutivas incluyen la capacidad para iniciar, planificar, secuenciar, autocorregir, ejecutar una actividad, y mantener la atención sobre ella, las alteraciones de estas funciones se pueden mostrar pidiendo al enfermo contar hasta 10 o, decir los días de la semana, primero en forma directa y, luego, a la inversa; también se puede usar la serie 100-7 (100-7= 93…86...79…etc.) hasta el final.. El enfermo con trastornos de estas funciones ejecutivas, evita situaciones nuevas que requieren compresión y entendimiento de nueva información y pierde la capacidad de juicio. Pierde la flexibilidad del uso de conceptos y declina su capacidad para resolver problemas. Con el progreso de la enfermedad va desapareciendo su capacidad para desarrollar actividades como el trabajo habitual, planear diversiones o proyectos, manejar el presupuesto familiar, etc. En las fases avanzadas de la enfermedad se deterioran el proceso lógico y racional del pensamiento hasta desaparecer en las etapas finales de la demencia.

Afasias
    Alteraciones del lenguaje, tanto en su comprensión, como en su emisión. Una de las primeras fallas que experimenta el paciente es la caída de la producción global del lenguaje que se pone de manifiesto en las pruebas deevocación de vocabulario, también conocidas como pruebas de fluencia verbal (decir nombres de animales, palabras que empiezan por una determinada letra, etc). en las que el paciente muestra una disminución del número de palabras evocadas por unidad de tiempo con respecto a los sujetos normales. La dificultad en encontrar la palabra adecuada para señalar un objeto o, comunicar un concepto, se designa como anomia o, dificultad con la evocación nominal. La anomia se manifiesta especialmente en el uso de los substantivos (primero, en los menos usados), más raramente, en otras categorías gramaticales como verbos y adjetivos. La dificultad generada por la pérdida del vocabulario fuerza al enfermo a utilizar frases largas y vagas (circunloquio), y hacer uso de palabras genéricas e inespecíficas, como cosa, esto, eso, etc. o, dar una definición o, un rodeo explicativo (perifrasis) en lugar de la palabra buscada El discurso se va volviendo superficial y vacío, y el paciente va perdiendo la capacidad expresiva, con falta de iniciativa para hablar y una lentitud para responder. En estas fases iniciales la gramática y la sintaxis no muestran alteraciones mayores hasta el final de la enfermedad, pero hay claras dificultades en la comprensión de significados complejos, en la producción de categorías y asociaciones semánticas. Se observan repetición de temas, frases o palabras durante el discurso (perseverancias). En la EA no hay trastornos de la articulación del lenguaje. hasta bastante avanzada la demencia.
    En los estados más avanzados aparecen los neologismos (palabra nueva creada en reemplazo de la adecuada), la comprensión verbal se pierde y el lenguaje se va convirtiendo en una jerga, perdiendo, ahora, la capacidad de repetición que se ha mantenido por un largo tiempo. El lenguaje entra en una fase de afasia global, quedando reducido a estereotipias (repetición de sílabas, palabras o conjunto de palabras repetidas al intentar hablar, pueden, o no, tener cierto significado en si mismas, pero su emisión es independiente de la idea y aparecen en cualquier tentativa de verbalización); ecolalia (repetición reiterativa y progresivamente acelerada de una sílaba, palabra o las últimas palabras que se le han dirigido); palilalia (repetición reiterativa y progresivamente acelerada de una sílaba, palabra o frase corta de su propio discurso). En las últimas fases, el lenguaje se limita a sonidos guturales o sonidos inespecíficos para terminar, finalmente, en el mutismo completo.
    En relación al lenguaje escrito, éste sigue un patrón similar al del deterioro oral. También puede mostrarse precozmente su caída pidiendo al paciente que escriba una pequeña composición sobre un tema que le es familiar. La caída de la comprensión del material escrito (alexia) sigue un curso paralelo a la severidad del cuadro demencial. Primero se pierde la capacidad de comprender el lenguaje escrito y la capacidad para escribir (agrafia) conservándose, por un tiempo, la lectura en voz alta.

Apraxias
    La apraxia se refiere a la pérdida en la habilidad de ejecución motora de un acto previamente aprendido. A pesar de preservarse la habilidad motora misma, la función sensorial y la comprensión de la tarea requerida. Se pueden distinguir la apraxia ideatoria (incapacidad de simbolizar la sucesión de gestos de un acto motor como peinarse, saludar, etc.) y la apraxia ideomotriz (incapacidad de realizar una tarea requerida, sin embargo, ésta se puede realizar espontáneamente). La apraxia se puede demostrar, también, en la incapacidad de copiar diseños, ensamblar bloques y arreglar palillos para reproducir un dibujo. Las apraxias contribuyen significativamente en las fallas del paciente en las tareas diarias de bañarse, vestirse, cocinar, etc.

Alteraciones visuo-espaciales
    La capacidad de la orientación espacial se va deteriorando lentamente al comienzo de la EA. El paciente pierde la capacidad de manejar el espacio, expresa extrañeza en lugares familiares, luego se desorienta en la calle, no encuentra direcciones conocidas, etc. Con el progreso de la enfermedad se pierde aún en su propia casa, no puede encontrar el baño o el dormitorio. Lee el reloj en espejo, no puede leer la hora, confunde el minutero con el horario, y termina por no poder reconocerlo. Con el deterioro del funcionamiento visuo-espacial se produce una caída de la capacidad constructiva, ya no puede copiar diseños, dibujar espontáneamente objetos y ensamblar partes dentro de un todo. Las alteraciones visuo-espaciales se evalúan averiguando su orientación espacial (donde vive, donde se encuentra, etc.) y pidiéndole que dibuje o copie objetos como, círculos, la cara de un reloj, pentágonos superpuestos.

Alteraciones de la conducta
    En las primeras etapas de la EA predominan las alteraciones cognitivas. En estas etapas los pacientes guardan una apariencia superficial adecuada, con un afecto poco profundo, pero con un contacto interpersonal bastante conservado que esconde las deficiencias cognitivas iniciales (conservan la "gracia social"). En las etapas más avanzadas las fallas cognitivas ya no se pueden esconder, y la conducta del enfermo se deteriora dramáticamente. Vaga por la casa caminando incesantemente, realiza actividades estereotipadas sin sentido: abre y cierra cajones, busca, revuelve armarios, dobla y arruga ropas y sábanas. En estas etapas corre el peligro de salir de casa y vagar sin meta, perderse, y sufrir accidentes. El ritmo sueño-vigilia se desestructura, vagabundea por la noche, dormita por ratos durante el día. Suele confundirse más al atardecer,(síndrome vespertino: sundown syndrome). Se irrita o violenta, si se obstruye su actividad. Pierde sus hábitos higiénicos, se viste con las mismas ropas, se pone unas sobre otras, no se baña, no encuentra el baño. Los hábitos alimenticios se deterioran, olvida comer, no puede usar los utensilios, pierde el apetito, aunque, ocasionalmente puede presentar hiperoralidad, lo que junto a las dificultades con la deglución, puede provocar sofocación y neumonías por aspiración. La líbido disminuye y desaparece, aunque en algunos casos, se puede observar hipersexualidad (aumento de la masturbación y de los impulsos sexuales que se expresan sin control, etc).

Otras alteraciones
    En las últimas etapas de la EA se pueden notar mioclonos, dificultad en la deglución y parkinsonismo con inestabilidad en la ambulación y caídas. En un 10% de los casos pueden presentarse convulsiones epilépticas. En las últimas fases de la enfermedad están presentes la incontinencia de esfínteres, y finalmente, las posturas flexoras (gatismo, postura fetal) y reflejos primitivos como reflejo de agarre, de hociqueo y succión.
 

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