Revista de Posgrado de la Cátedra VIa Medicina N° 110 -Noviembre/2001
Página: 1-7

OSTEOPOROSIS – 1ª PARTE
Prof. Dr. Víctor José Villanueva

    A fin de poder comprender todo lo concerniente a esta enfermedad dividiremos nuestra publicación en dos partes. La primera, se ocupará de los aspectos básicos de estructura, bioquímica, función y dinámica del hueso normal. La segunda, a publicarse en el próximo número de la revista de la carrera, tratará sobre el síndrome osteoporótico.

Aspectos estructurales, bioquímicos y funcionales de los huesos:

    El tejido óseo, en cuyo ámbito se desarrolla la osteoporosis, está compuesto por tres elementos: a) las células- b) la matriz orgánica y c) la matriz mineral.
a) Células: las células propias del tejido óseo son los osteoblastos, los osteocitos y los osteoclastos. Los osteoblastos son derivados de las células mesenquimatosas remanentes en el tejido conjuntivo de la médula ósea, periostio y endostio que recubren por dentro y por fuera a los huesos. Son células que se encargan de producir la sustancia fundamental y las fibras colágenas de la matriz orgánica las cuales rodean la célula que de este modo queda encerrado en una cavidad que comunica con otros similares. Una vez rodeado por sus productos de secreción y vuelto a una situación de inactividad sufre cambios que lo transforman en osteocito. El conjunto de osteoblasto, osteocito y matriz orgánica aún no mineralizada se denomina osteoide. El proceso subsiguiente de depósito de cristales de fosfato tricálcico, mineraliza el osteoide y lo transforma en hueso. Las cavidades y ramificaciones que alojan los osteocitos y sus prolongaciones comunican entre si y con los espacios extracelulares de las estructuras vecinas (médula ósea, endostio y periostio) con lo que se asegura el intercambio de diversas sustancias entre el hueso y el espacio intersticial y el intravascular. Los osteoblastos, en especial en períodos de actividad, sintetizan gran cantidad de fosfatasa alcalina con pasaje al espacio intercelular y de allí, una parte a la sangre, con lo que su medición aporta un dato sobre la osteogénesis. Los osteoclastos son células gigantes, multinucleadas, derivadas de monocitos de la sangre o de macrófagos de la médula ósea. Su función es la destrucción del hueso por medio de la disolución de las sales inorgánicas y la hidrólisis de las proteinas de la sustancia intersticial.
b) Matriz orgánica: forma parte de la sustancia fundamental. Está formada en más del 90 % por fibras colágenas que comunican al hueso su resistencia a la tracción. Cada fibra colágena está constituida por filamentos de tropocolágena que son cadenas de tres unidades de polipéptidos enrolladas en forma de hélice. En ellas existe el aminoácido hidroxiprolina que es liberado por hidrólisis y excretado por la orina cuando se reabsorbe hueso y esto hace que la medición de la hidroxiprolinuria sea un marcador de destrucción ósea. Menos del 10% de la sustancia fundamental es amorfa y anhista (no se dispone en ninguna forma de estructura) está compuesta por diversas proteínas, algunas derivadas de la sangre (albúmina, alfa glucoproteinas) y otras, como la osteocalcina producida por los osteoblastos que en pequeñas cantidades pasa a la sangre y su medición resulta un buen índice de la formación de tejido óseo.
c) Matriz mineral: el depósito de fosfato tricálcico, en forma de cristales (hidroxiapatita) así como de otros minerales como carbonato, sodio y magnesio se verifica en el componente amorfo de la sustancia intercelular pero siguiendo la orientación y en la cercanía de las fibras colágenas. Todos estos minerales, que constituyen el 99 % de la sustancia intercelular del tejido óseo, aportan la dureza y rigidez características del hueso necesarias para su función de sostén. Además su contenido cálcico le permite actuar como liberador del mismo cuando desciende la calcemia y así, regular la función neuromuscular, la coagulabilidad de la sangre y otras más. Lo mismo sucede con el magnesio. Gracias al bicarbonato y al fosfato actúa como regulador del pH del medio interno. Además, aporta el fosfato necesario para producir los compuestos que almacenan o liberan energía dentro de las células (ATP- ADP- AMP cíclico).
Organización del tejido óseo para formar huesos:
    Los tres elementos del tejido óseo se organizan para constituir dos tipos diferentes de hueso:
                Compacto o Cortical
Hueso
                Trabecular o esponjoso
Hueso compacto: es el que predomina en el esqueleto(85 % ). Se encuentra constituyendo la diáfisis o cuerpo de los huesos largos(miembros superiores e inferiores) y las cubiertas externa e interna, o tablas, de los huesos planos(bóveda del cráneo, esternón, costillas) y la envoltura exterior de las vértebras. Los diferentes elementos del tejido óseo forman láminas curvadas, apuestas y soldadas paralela y sucesivamente constituyendo tubos concéntricos, en número de alrededor de diez, rodeando un conducto central(conducto de Havers). En este conducto, de posición vertical, como las láminas paralelas, existe vasos sanguíneos y linfáticos, nervios y médula ósea y su luz comunica con las prolongaciones de las cavidades donde se alojan los osteocitos, y a través de éstas con el espacio intersticial. Para perfeccionar el sistema, existe conductos de dirección horizontal y oblicua que comunican los conductos verticales o de Havers, llamados conductos de Volkmann. En su interior existe el mismo contenido. El conjunto de todas estas estructuras recibe el nombre de osteón o sistema de Havers. El hueso compacto de las diáfisis rodea un conducto central, el canal medular donde se encuentra médula ósea, vasos y nervios. Comunica con los conductos de Havers y de Volkmann.
Hueso trabecular: (15 % del esqueleto adulto), constituye la mayor parte los huesos planos y cortos, donde recibe el nombre de díploe. También se lo encuentra en las extremidades o epífisis de los huesos largos. El tejido óseo se estructura en forma de trabéculas de variada dirección que se entrecruzan con otras constituyendo redes en cuyas espacios existe médula ósea, vasos y nervios. El conjunto semeja una esponja. Como cada trabécula aporta superficies de intercambio con la médula ósea, superior a la superficie que proviene del hueso cortical, en total, constituye la porción donde se verifica los fenómenos metabólicos de remodelación y recambio con mayor intensidad.
    A fin de ilustrar lo anteriormente expuesto presentamos las figuras Nº 50- 51 y 53 al final de este escrito.
Dinámica de los huesos:
    Para poder cumplir con su función metabólica y evitar las alteraciones por fatiga derivadas de la función de sostén (micro fracturas de las laminillas del hueso compacto o de las trabéculas del hueso esponjoso), los huesos sufren cambios que lo renuevan durante toda la vida. Estos cambios reciben, en conjunto, el nombre de remodelación ósea y consisten en el reemplazo de osteonas y trabéculas maduras o viejas por otras nuevas que se disponen en la misma forma repitiendo igual estructura que antes de la remodelación. Es decir que los huesos no cambian de forma ni tamaño a pesar de destruir y formar tejido propio permanentemente. La remodelación es un proceso localizado y secuencial que se instala uni o polifocalmente(en puntos determinados, en determinados huesos, y en un momento determinado) y se inicia cuando en el foco (general-mente en las superficies de intercambio ) aparecen osteoclastos. Su actividad osteolítica labra una cavidad (llamada Laguna de Howship) en forma de túnel de varios micrones de profundidad y pocos de ancho en el hueso compacto mientras que en las trabéculas del hueso esponjoso es de poca profundidad y gran anchura. Luego son desalojados o mueren. El fondo y paredes de la laguna son, entonces, tapizados por osteoblastos que proliferan y depositan osteoide que luego se va calcificando. Al cabo, una porción de hueso joven reemplaza al viejo(ver figura 21-2 ). La zona que ha sufrido estos cambios y los elementos que intervienen constituyen la unidad de remodelación ósea. Este proceso coordinado de destrucción ósea seguido de otro de formación en el mismo sitio se llama acoplamiento. El volumen de tejido óseo renovado en un tiempo determinado se denomina recambio o " turn over " y depende de la rapidez de la acción de osteoclastos u osteoblastos o del número de unidades de remodelación en actividad en ese periodo. El recambio es mayor en el hueso esponjoso que en el cortical por ofrecer mayor superficie de intercambio con el líquido extracelular y quedar más expuesto a factores que lo estimulan como algunas hormonas. Se llama balance óseo a la diferencia entre el hueso destruido y el formado en cada unidad de remodelación. El mismo puede ser neutro, negativo o positivo según que ambos sean equivalentes, predomine el primero o el segundo. Cuando al balance negativo se le agrega un recambio acelerado, se agrava la osteopenia(pérdida de hueso).

Evolución de la masa ósea con la edad:

    El balance óseo es positivo desde el nacimiento hasta la juventud. Se vuelve neutro en la adultez y resulta negativo en la vejez. Al máximo de masa ósea se llega entre los 20 y 40 años y a partir de esa edad el balance se vuelve negativo perdiéndose alrededor del 0,6 al 0,7 % de la masa del esqueleto por año. En la mujer, a partir de la menopausia, se acelera la pérdida ósea en un monto de alrededor del 3% por año por aumento del recambio y aumento de la acción osteoclástica. Esta aceleración dura entre 5 y 10 años en los cuales ella ha perdido entre un 15 y un 30% adicionales de su esqueleto y desde entonces vuelve al 0,7 % anterior. Estas circunstancias hacen que la osteoporosis sea, generalmente, una enfermedad de la vejez, y aparezca más precozmente y sea más grave en la mujer.
Regulación de la remodelación y del recambio óseo
    Existe dos clases de factores que influyen en el remodelado y recambio de los huesos. Según su origen se clasifican en locales y generales.
Factores generales: son las siguientes hormonas: paratiroidea, calcitonina, calcitriol, estrógenos, glucocorticoides, somatotrofina, hormonas tiroideas e insulina.
Factores locales: producidos localmente en los huesos son las citoquinas, factores de crecimiento y prostaglandinas. Un factor local, de naturaleza mecánica, la carga o peso que soporta el hueso durante el movimiento produce un efecto piezoeléctrico en la hidroxiapatita(al rozarce los cristales generan corriente eléctrica) que estimula la función osteoblástica.
    Veamos como funcionan los diferentes reguladores:
Factores generales
Hormona paratiroidea: es una proteina producida por las células principales de las glándulas paratiroides dependiendo su síntesis y liberación de la calcemia. Cuando ésta baja a menos de 8 mg % aumenta su liberación primero y su síntesis después. Si la calcemia sobrepasa los 10 mg % cesa su producción. El efecto de la hormona es el de aumentar la calcemia y lo hace actuando a dos niveles en forma directa y una en forma indirecta. En forma directa actúa: a) sobre los osteoclastos aumentando su actividad, su tamaño y su número. A través de la remoción del tejido óseo hay liberación de calcio y fósforo que pasan a la sangre. b) Sobre el tubo contorneado distal de la nefrona induce un aumento de la reabsorción del calcio del fluido tubular con aumento de la excreción de fosfato y de sodio. En forma indirecta, induce la actividad de la hidroxilasa de los túbulos renales con lo que se incrementa la formación de calcitriol o 1- 25 dihidroxi vitamina D cuyo efecto es el aumento de la absorción intestinal del calcio de los alimentos.
Calcitonina: se produce en las células parafoliculares de la tiroides y se libera en respuesta al tenor de la calcemia pero en forma inversa a la parathormona. Cuando la calcemia supera los 10 mg % se libera y cuando ésta es menor que 8 mg.% se inhibe su secreción. También la estimulan el glucagon y las hormonas digestivas secretina, gastrina, colecistokinina y pankreozimina. Es una hormona de efecto hipocalcemiante a través de la inhibición de la acción y de la población de los osteoclastos. Además, inhibe la reabsorción tubular del calcio, sodio y fosfato.
Vitamina D: la vitamina D es una prohormona inactiva sobre el metabolismo del calcio que debe transformarse en vitamina D3 o calcitriol a nivel renal. Hay dos fuentes de la vitamina. Una, exógena, corresponde al ergosterol de los siguientes alimentos: leche, huevos, margarina y pescado. La otra fuente, endógena, proviene de la transformación del 7- dehidro colesterol en la epidermis por efecto de los rayos ultravioletas de la luz solar. Cualquiera sea su origen, estos compuestos pasan a la sangre y en los hepatocitos son hidroxilados por la enzima hidroxilasa para generar un compuesto con cierto efecto hormonal, el 24-hidroxicolecalciferol o hidroxivitamina D. Este compuesto es nuevamente hidroxilado enzimaticamente en los tubos contorneados originando el 1-25-hidroxicole-calciferol o calcitriol, forma activa de la vitamina que actualmente se considera como una hormona de origen renal. El principal sitio de acción del calcitriol es a nivel intestinal donde promueve la absorción del calcio y del fosfato. Sobre el hueso actua en forma sinérgica con la parathormona estimulando la reabsorción. Se piensa que lo hace a traves del estímulo de la transformación de células precursoras a osteoclastos. Sobre el riñón induce aumento de la reabsorción tubular de calcio y fosfato. Sobre las paratiroides, inhiben la secreción hormonal.
Hormonas tiroideas: en forma indirecta, posiblemente a través de la somatomedina estimula el crecimiento y la maduración ósea pero a nivel óseo, a través de mediadores locales, estimula los osteoclastos y promueve aumento del recambio y de la reabsorción ósea.
    El cortisol y similares tiene un marcado efecto promotor de los osteoclastos e inhibor de los osteoblastos. Sobre el metabolismo mineral, reducen la síntesis renal de calcitriol y por ello la absorción intestinal de calcio y fósforo y a nivel renal aumentan la excreción del calcio. Estos efectos, a través de la hipocalcemia inducen una exagerada descarga de hormona paratiroidea.
Esteroides sexuales: los estrógenos, más intensamente que los andrógenos, tienen un efecto supresor sobre la reabsorción ósea. No se sabe si se trata de efectos directos o por intermediarios de acción local en los huesos.
La insulina actúa directamente estimulando los osteoblastos e indirectamente sobre el hígado promoviendo la liberación de somatomedina
La somatotrofina tiene efecto anabolizante, positivo sobre la formación ósea y actúa a través de la somatomedina C y el factor tisular de crecimiento similar a la insulilna.
Factores locales que influyen en la remodelación ósea:
    Existe en los huesos diversas sustancias, algunas generadas localmente por células propias y otras generadas por elementos provenientes de la sangre que liberarían sus productos en el tejido óseo. Estos elementos actuarían sobre los osteoblastos o los osteoclastos induciendo su proliferación, diferenciación y actividad secretora o lítica. Los más conocidos son: 1) Factor de crecimiento epidérmico, Factores 2) alfa y 3) beta transformadores del crecimiento, 4) Factor de crecimiento derivado de las plaquetas, 5) Factor de crecimiento esquelético. De ellos, el nº1 y 2 estimulan los osteoclastos y producen balance óseo negativo.El nº 3 y el nº 5 activan los osteoblastos y positivizan el balance. Algunas linfoquinas como el factor activador de los osteoclastos aumentan la reabsorción ósea. La prostaglandina E2 tiene el mismo efecto mientras que el interferón gamma tiene efecto opuesto. Además, se postula que la misma actividad osteoblástica liberaría diversos factores de reabsorción que estimularían los osteoclastos; viceversa, la actividad osteoclástica produciría factores estimulantes de los osteoblastos. (Para ilustración veáse la figura 21-4).
Marcadores biológicos de la remodelación ósea:
    Son compuestos o enzimas producidos directamente por las células activas o bien, derivadas de su actividad sobre el substrato óseo. También la medición de las diferentes hormonas que intervienen en el metabolismo óseo es útil para conocer su estado.
    Veamos los más importantes:
Fosfatasa alcalina: es producida por los osteoblastos pero en la sangre existe una proporción de la enzima que no proviene del hueso sino del hígado, intestino y placenta de modo que nivel no es un índice fiel de la función osteogénica. Se estima que alrededor del 50 % de la enzima en sangre proviene del esqueleto y el otro 50 % se reparte entre hígado e intestinos. Sus valores normales son diferentes de acuerdo al método de medición utilizado. Aumenta fisiológicamente durante la infancia y la adolescencia, cuando hay intensa formación de tejido óseo. Un método actual de dosaje expresa los resultados en unidades por ml de sangre y el valor normal oscila entre 40 y 190 mU / ml. Cuando se desea investigar su origen hepático se debe pedir alguna determinación que sea propia del hígado o no exista en el hueso como la 5- nucleotidasa o la gamma glutamil transpeptidasa. Su correlación con la clínica y otros marcadores óseos puede dilucidar, también, el problema
Fosfatasa ácida tartrato resistente: proviene de los osteoclastos. Se puede conocer su valor midiendo la fosfatasa ácida total y la prostática y restando la segunda de la primera. Es un marcador de destrucción ósea. El valor de la fosfatasa ácida total en sangre es menor de 11 mU / ml. y el de la prostática menor a 4 de modo que la tartrato resistente no debe pasar de 7 mU / ml. Su aumento indica aumento de la reabsorción ósea.
Hidroxiprolina urinaria: es un aminoácido que forma parte de la proteína de las fibras colágenas y que se libera cuando se destruye la matriz orgánica del hueso y sus proteínas hidrolizadas. Llegada con la sangre al riñón, es excretada. Su excreción normal en 24 hs. es de 15 a 40 mg. Su aumento indica destrucción de hueso. La gelatina es un alimento rico en este aminoácido de modo que cuando se quiera medirlo se debe prescindir de su ingesta varios días antes.
Osteocalcina: Es una proteina secretada por los osteoblastos y forma parte de la sustancia instersticial, no fibrilar, del tejido óseo, pequeñas cantidades de la misma pasan a la sangre de modo que su aumento indica intensa regeneración del mismo Sus valores normales oscilan entre 3 y 15 ng./ dl.
Calcemia: Este ión se encuentra en tres formas en el plasma. Una es la forma ligada a las proteinas plasmáticas, en especial la albúmina (45 % del total). Otra es el calcio libre, en estado iónico (47 % ) que es el que atraviesa las membranas de los compartimientos orgánicos y ejerce sus acciones biológicas. Un 8 % del calcio se encuentra en forma de complejos unido al fosfato. La calcemia total es de 8, 5 a 10, 5 mg. %. La fracción ionizada es de 4,1 a 4,8 mg. %. Dado la alta proporción de calcio unido a la albúmina sanguínea, una variación de ésta puede simular una alteración de la calcemia total o la iónica de modo que para darle su justo valor se debe determinar también la albuminemia. Si ella es mayor que 4 g %, se debe restar 0, 8 de la calcemia por cada gramo de albúminemia que sobrepasa este límite. Si la albuminemia es menor que 4 g % se debe sumar el índice 0, 8 al valor de la calcemia. Para conocer el valor de la fracción iónica, si no se la puede medir, se debe obtenerla a partir de la calcemia total teniendo en cuenta que aquella representa el 47 % del total. La calcemia iónica depende también del pH de la sangre, la acidosis la aumenta y la alcalosis la disminuye. A grosso modo, recordemos que cuando existe destrucción ósea hay liberación de calcio y pasaje del mismo a la sangre. Este efecto es remedado por la hormona paratiroidea. Cuando hay formación de tejido óseo o efecto inhidor de los osteoclastos, hay captación de calcio desde la sangre con la consiguiente hipocalcemia. Este efecto es reproducido por la calcitonina o los fosfonatos usados en terapéutica. Otro factor que regula la calcemia es la absorción intestinal. Así, en presencia de un síndrome de mala absorción, habrá hipocalcemia.
Calciuria: la excreción del calcio por la orina es un parámetro menos fiel que la calcemia para conocer el estado óseo y porque el organismo utiliza el aparato urinario, junto con el digestivo para manejar el calcio y mantener los valores en sangre dentro de límites muy estrechos. Depende de la ingesta diaria de calcio con la dieta y con una dieta libre y habitual puede llegar a un máximo de 300 mg. en 24 hs. y con una restricción dietética (especialmente lácteos) desciende hasta 180 mg. La mujer, por tener menor masa ósea que el hombre tiene una calciuria inferior, alrededor de 250 mg. por día. Otra forma de evaluar la calciuria es relacionándola con el peso corporal siendo lo normal la excreción urinaria de 4 mg. de calcio por kg. de peso y por día. Este método de análisis es engorroso porque exige la recolección escrupulosa de orina de 24 hs. y sujeta a causar error. Para subsanar el inconveniente se puede medir directamente las cifras de calcio y de creatinina en la orina y determinar el cociente calcio % creatinina cuyo valor normal es para el máximo de 0, 21 mg, y para el mínimo, de 0, 07 mg. Hay que tener en cuenta que el sodio arrastra el calcio en la excreción renal de modo que un exceso de sodio en la dieta puede aumentar la calciuria. Por otra parte, los diuréticos no tiazídicos como la furosemida estimulan la diuresis cálcica mientras que las tiazidas la inhiben. Estos efectos explican porque se usa hidroclorotiazida en la litiasis urinaria (inhibición de la excreción del calcio por el riñón para impedir la precipitación en sus túbulos y la formación de cálculos) o el cloruro de sodio y la furosemida en las hipercalcemias (estimulan la excreción renal y de esa manera bajan la calcemia).
Fosfatemia: Los fosfatos de la sangre se encuentran en dos formas, sales inorgánicas (de sodio, potasio y calcio) y compuestos orgánicos. Los que se dosan son las sales inorgánicas y su valor oscila entre 2, 5 y 4, 5 mg. %. Sus valores pueden variar por múltiples circunstancias, independientemente de la patología ósea como por ejemplo la ingesta diaria, ayuno, vómitos, la función renal, los hidratos de carbono de la dieta (su riqueza baja la fosfatemia). Con la calcemia, la fosfaturia y la hidroxiprolinuria constituye un buen conjunto, índice de la función paratiroidea.
Fosfaturia: sus valores normales son muy variables dependiendo de la ingesta, la función renal y otros factores. Se utiliza cuando se desea estudiar las osteopatías renales utilizando otros índices más sensibles que una fosfaturia aislada como por ejemplo el clearance de fosfato. Recordar que el efecto principal de la parathohormona sobre los fosfatos es aumentar su excreción. El valor de la fosfaturia diaria oscila entre 400 y 1.200 mg.
Dosajes hormonales: se suele determinar los valores en plasma sanguíneo de parathormona, calcitonina y 24 hidroxicolecalciferol (es el metabolito resultante de la transformación en el hígado de la provitamina D endógena y exógena). Estos análisis son muy costosos de efectuar porque requieren una metodología compleja de manera que no se los debe pedir como rutina sino después que otros análisis, la clínica y / u otro método lleven a la sospecha de que su secreción esté alterada. La medición por R.I.E. de los fragmentos carboxiterminal y medio molecular de la cadena peptídica de la parathormona arroja un valor normal de 20 a 100 pg. x ml. Se la utiliza cuando se sospecha hiper o hipoparatiroidismo y junto con su determinación hay que pedir una calcemia y una creatininemia para diferenciar un problema primario de uno secundario de la glándula. La medición de la concentración plasmática de la calcitonina se suele pedir para el diagnóstico del carcinoma medular de la tiroides pues tiene poco valor en el estudio de las osteopatías metabólicas. Lo mismo para la vitamina D. La determinación del 25 hidroxicolecalciferol es útil es para el estudio de osteopatías en el raquitismo, síndrome de mala absorción y hepatopatías crónicas. La determinación de la concentración de 1- 25 dihidrocolecalciferol sirve para el diagnóstico de las hipercalcemias en las enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, TBC, micosis profundas) y linfomas. También es útil para la osteopatía metabólica de la insuficiencia renal crónica (valores bajos).

Sección longitudinal a través del extremo superior de un fémur de adulto. La línea epifisaria del gran trocánter no es evidente


Diáfisis del húmero. Dibujo efectuado de un hueso macerado (no descalcificado). (De H. Poll.)


Sección transversal a través de la diáfisis del fémur de un mono rhesus adulto joven. Sección descalcificada de 6m . Las paredes de las lagunas, de los canalículos y de los canales de Havers tomaron el colorante. (Método de la tirosina-ácidofosfomolíbdico de Schmor.. Fotomicrografía x 220).


Diagrama del proceso de remodelamiento óseo normal. Se puede observar lo que ocurre a nivel de una unidad simple de remodelamiento (Modificado de AM Parfigg. Med. Times 109:80, 1981)


Remodelamiento óseo y su regulación. Posible rol de algunas hormonas que tendrían mayor importancia en la misma. (Modificado de Haussler y colaboradores. En : Psteopososis. C Christiansen CD Arnaud, BEC Nordin, AM Parfitt, WA Peck, BL Riggs (Eds) Copenhague, 1984, p:729).




BIBLIOGRAFIA


 
 
 
 

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