Revista
de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina
- N° 112 – Febrero 2002
Páginas:
27-31
TRATAMIENTO
DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA CON BETA-BLOQUEANTES
Sergio Daniel Montenegro, Hugo Omar Díaz
Prof. Dr. Miguel H. Ramos
INTRODUCCION
En la actualidad, muchos pacientes
que padecen de diversas enfermedades cardíacas sobreviven gracias a los modernos
tipos de tratamiento y a la rapidez de respuesta de los servicios médicos, esto
lleva a que muchos de estos pacientes que antes fallecían por la falta de
manejo adecuado, ahora queden con cierto grado de limitación en la función
cardíaca. Por consiguiente, al aumentar la sobrevida de estos pacientes,
aumenta la prevalencia de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica,
debido a las alteraciones residuales que dejan al corazón con cierto grado de
limitación.
A pesar de la disponibilidad de una medicación
adecuada, el pronóstico para estos pacientes permanece pobre aún. Muchos de los
fármacos utilizados en la insuficiencia cardíaca crónica pueden mejorar los
síntomas a corto plazo pero son pocos los que hasta ahora han logrado prolongar
la sobrevida a largo plazo (1).
Esta es justamente una de las características
importantes de los beta bloqueantes, ya que los diversos ensayos clínicos
controlados concluyeron que el uso prolongado de los b bloqueantes en el tratamiento de la
insuficiencia cardíaca ha logrado prolongar la sobrevida.
Pueden ser usados una variedad de drogas en
esta patología, como ser los diuréticos, vasodilatadores, digitálicos, entre
otros. Años atrás se conocían a las drogas beta-bloqueantes como depresoras de
la función miocárdicas y como causa de empeoramiento de la insuficiencia
cardíaca, por lo que su uso estaba contraindicada en la insuficiencia cardiaca.
En las últimas dos décadas se fue reconociendo de que la activación simpática
como mecanismo compensador necesario para mantener el volumen minuto cardíaco,
en realidad demostró ser deletérea para la función miocárdica y la sobrevida
del paciente a largo plazo (1).
Con el surgimiento de estos nuevos conocimientos
queda abierta una nueva perspectiva en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.
Se han hecho grandes estudios controlados que demostraron la eficacia de los
beta bloqueantes en el tratamiento de esta patología, y es importante tenerlos
en cuenta para introducir su uso a los tradicionales esquemas terapéuticos y de
este modo mejorar la calidad y la sobrevida de estos pacientes.
Antecedentes
Los primeros investigadores que
consideraron el uso de los betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca fueron
Waagstein y Hjalmarson en 1974. Ellos realizaron diversos estudios con estas drogas,
así en 1979, condujeron un estudio en el que se usó beta bloqueantes en la
cardiomiopatía congestiva, dando resultados satisfactorios, concluyendo que su
uso podría extenderse a otras formas de insuficiencia cardíaca, pero lo más importante
fue el descubrimiento de un efecto que hasta ese momento no se conocía, que fue
el aumento de la sobrevida (2).
Estos primeros ensayos clínicos sirvieron de
antecedentes para los ensayos clínicos posteriores con estas drogas.
Entre estos
tenemos al estudio Copernicus (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative
Survival) que demuestra que su fármaco Carvedilol reduce un 35% el riesgo
de muerte, es decir que tratando 1000 pacientes durante 3 años se puede
conseguir salvar 200 vidas (3-4).
Se están realizando diversos estudios para
comprobar si existen diferencias clínicamente relevantes entre los diversos
fármacos que componen la familia de los b bloqueantes (5).
Otros
ensayos clínicos a gran escala que avalan el uso de b bloqueantes en la insuficiencia cardíaca
son el CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study), MERITH-HF (Metoprolol
Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure), CIBIS II, US Trial,
entre otros.
Posibles
mecanismos del efecto beta-bloqueante
El carvedilol provee beneficios
hemodinámicos a través de un balance en el bloqueo de los receptores beta, que
tienen un efecto dual, por un lado reducen el trabajo cardiaco y por el otro
producen una vasodilatación periférica.
Esta droga asegura una protección cardiovascular
a través de sus acciones antiproliferativas, antiaterogénica, antiisquémica,
antihipertrófica y antiarrítmica.
Estas acciones son una consecuencia
de sus potentes efectos antioxidantes, disminución del metabolismo lipídico,
glucosa, modulación de los factores neurohormonales y modulación de las propiedades
electrofisiológicas cardíacas (6).
Al reducir la frecuencia cardíaca
disminuyen el metabolismo miocárdico, prolongan el llenado diastólico y de esa
manera el tiempo de perfusión, aumentando el flujo coronario efectivo, y
también se hace más eficiente la relación fuerza-frecuencia del músculo cardíaco
(7).
En los ensayos clínicos contribuyen
a la reducción del infarto (8).
La reducción de las arritmias
supraventriculares y ventriculares a consecuencia de la disminución simpática y
de la isquemia miocárdica, como también una mejoría de la función barorrefleja,
podría contribuir a la reducción de la muerte súbita en la insuficiencia
cardíaca crónica (8-9).
La utilidad terapéutica del carvedilol en la insuficiencia
cardíaca congestiva está basada en una combinación de beneficios hemodinámicos
y protección cardiovascular (6).
Efecto sobre la
Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo
Al iniciar el tratamiento con
bloqueadores b puede haber
una caída aguda de la fracción de eyección. Recién luego de varios meses se
puede evidenciar la reducción de los volúmenes ventriculares y la mejoría de la
fracción de eyección. La función ventricular puede seguir mejorando aún después
del año de iniciada la terapia (10-11).
Se podría pensar que el aumento en
la fracción de eyección no se debe a un mejor rendimiento del ventrículo
izquierdo, sino a la reducción de la frecuencia cardíaca, con aumento del
volumen ventricular de fin de diástole, y puesta en marcha el mecanismo de
Frank-Starling (10).
Efecto sobre la
Prueba de Ejercicio
Los efectos de las diferentes drogas
beta-bloqueantes sobre la capacidad de ejercicio a largo plazo han sido
variables. La mayoría de los primeros estudios con metoprolol, un bloqueante b 1 selectivo, mostraron una mejoría
en las pruebas de rendimiento de ejercicio en un plazo mayor de 3 a 4 meses. A
su vez beta-bloqueantes no selectivos como el bucindolol, el nebivolol y la
mayoría de los estudios de carvedilol, no mostraron mejoría en la capacidad de
ejercicio máxima (12).
Es posible que el bloqueo selectivo
de los receptores b 1, al dejar
libre los receptores b 2, permitan que estos contribuyan al aumento de la frecuencia cardíaca
durante el ejercicio. La vasodilatación periférica durante el ejercicio es
mediada por los receptores b 2, y esto quizás es importante en el beneficio de las drogas b 1 selectivas. (13)
Efecto sobre
las Internaciones Hospitalarias
Las evidencias que arrojan los
diferentes ensayos clínicos como el MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy )
(11) y el MERITH-HF (14) que utilizaron metoprolol, el CIBIS (15) y CIBIS II
(l6) con bisoprolol y el Us Trial (17)y el Copernicus (3) con carvedilol
afirman que aún aquellos que no encontraron una reducción de las mortalidad,
disminuyeron significativamente las internaciones hospitalarias (18).
Efecto sobre la mortalidad total
Los diferentes
ensayos clínicos que utilizaron el carvedilol, metoprolol, o bisoprolol concluyeron
que los b bloqueantes disminuyen significativamente la
morbimortalidad y podría deberse a un efecto de clase (10). Ya que se observa
tanto en los específicamente b1 selectivos como el bisoprolol y el metoprolol, como en aquellos que
bloquean el receptor adrenérgico b1 y b2 como el
carvedilol; que también tiene otros efectos como el bloqueo del receptor
adrenérgico vascular a1, o su acción antioxidante (13).
Costo
efectividad con el uso de beta bloqueantes
La terapia con carvedilol cuesta
mucho menos dinero si es comparada con otros tratamientos combinados, no solo
por el costo del medicamento en sí, sino también por el costo de cuidados de
estos pacientes cardiovasculares. Es decir que al disminuir el número de
hospitalizaciones, disminuir el número de muertes y el costo reducido de la
terapia con esta droga se incrementa la sobrevida y se disminuyen los costos
estimados (19).
Farmacología de
los b bloqueantes (1)
El
carvedilol es frecuentemente usado como mezcla racémica, carvedilol R-S, consistiendo
en igual cantidad de carvedilol R, un alfa bloqueante, y carvedilol S, un alfa
y beta bloqueante. El carvedilol R aumenta la frecuencia cardíaca durante el
ejercicio y el carvedilol S la disminuye, mientras el carvedilol R-S disminuye
la frecuencia cardíaca durante el ejercicio y la presión arterial sistólica en
el resto y durante el ejercicio (13)
El
carvedilol es un antagonista a y b adrenérgico no
selectivo. Se encuentra dentro de la familia de los fármacos simpaticolíticos
postsinápticos.
Los b bloqueantes pueden ser divididos en
tres grupos diferentes:
§
El primer grupo consiste en b bloqueadores no selectivos sin propiedades adicionales e incluye drogas
tales como el propanolol y timolol.
§
El segundo grupo consiste en bloqueadores b selectivos sin propiedades adicionales,
este grupo incluye metoprolol y atenolol.
§
El tercer grupo consiste en b bloqueadores no selectivos que tienen la propiedad adicional de
vasodilatación. Incluidos en este grupo están el labetalol, el carvedilol y el
bucindolol.
El
bucindolol y el carvedilol produce menos agonismo inverso que la mayoría de los
otros b bloqueadores.
Agonismo inverso es la habilidad de un b bloqueante para inactivar receptores
en estado activo. Los b bloqueadores con mayor agonismo inverso como el propanolol produce los
mayores efectos cronotrópicos e inotrópicos. De este modo el bucindolol y el
carvedilol producen relativamente menos efectos cronotrópicos e inotrópicos
cuando son comparados con los otros b bloqueantes como propanolol.
Mecanismo de acción: las acciones b bloqueantes del carvedilol son
generalmente evidentes en humanos dentro de la hora de administración, y los
efectos vasodilatadores a mediados, manifestado por disminución de la resistencia periférica y
descenso de la presión sanguínea, son evidentes a los 30 minutos luego de la
administración.
En altas
dosis el carvedilol ejerce actividad bloqueante sobre los canales de calcio .
También
tiene propiedades antioxidantes significativas . El carvedilol inhibe la generación
de radicales libres de oxígeno y previene la oxidación de LDL, lo cual invierte
o reduce la captación de LDL dentro de la vasculatura coronaria. Esta actividad
antioxidante puede contribuir a los efectos cardioprotectores del carvedilol.
El carvedilol ha demostrado efectos favorables sobre los perfiles lipídicos de
pacientes hipertensos con dislipidemia.
Metabolismo y excreción de la droga: el carvedilol
es rápidamente absorbido luego de su administración oral, alcanzando sus
máximas concentraciones plasmáticas dentro de 1 o 2 horas. El promedio de
eliminación del carvedilol generalmente ocurre de 7 a 10 horas después. La
frecuencia de absorción es retrasada por la toma de carvedilol con alimentos.
El
carvedilol es metabolizado en su primer paso por el hígado. Tres metabolitos
activos del carvedilol han sido identificados, pero ninguno de estos
componentes parece contribuir a la actividad b bloqueante del carvedilol. El
carvedilol es primeramente metabolizado por el hígado. Menos del 2% de una
dosis dada se excretada en forma inalterada en la orina. Las concentraciones en
plasma de carvedilol están aumentadas en pacientes con insuficiencia renal. El
carvedilol está altamente unida a proteínas plasmáticas y es por lo tanto no
aclarado por hemodiálisis .
Indicaciones
En pacientes
clínicamente estables o quienes permanecen sintomáticos a pesar de estar recibiendo
IECA, diuréticos y digital, la adición de un beta bloqueante ha demostrado
producir un mejoramiento de la función y estructura cardíaca como también en la
cantidad y calidad de vida .
Los b-bloqueantes son indicados en todos
los pacientes con IC estable y grado funcional II-III por disfunción sistólica
del VI (20). Antiguamente no se recomendaba su uso en pacientes con grado
funcional IV, pero diversos trabajos con estas drogas afirman que estos
pacientes también son beneficiados con estos fármacos (21).
Están contraindicados en:
hipotensión, bradicardia severa, enfermedad del seno, bloqueo AV avanzado de
grado II y III, asma, EPOC, shock cardiogénico, hipersensibilidad a la droga,
enfermedad hepática severa . Se usan junto a diuréticos e IECA en el tratamiento
crónico de la IC. Aunque los diversos beta-bloqueantes han demostrado ser efectivos
en el tratamiento de la IC, sólo el carvedilol ha sido aprobado para el manejo
de la ICC por la FDA. Los estudios con el carvedilol han demostrado una mejoría
de la FE, reducción de la morbilidad por IC y los síntomas, mejoría en la calidad
de vida y retraso de la progresión de la IC (1).
También el metoprolol y el
bisoprolol pueden ser útiles a dosis bajas e ir subiendo lentamente (11-16).
El tratamiento con carvedilol puede
iniciarse en régimen ambulatorio a dosis bajas (3,125 mg cada 12h de carvedilol
durante dos semanas como mínimo), que se aumentan gradual y muy lentamente cada
dos semanas hasta alcanzar la dosis máxima de 25-50 mg de carvedilol cada 12 h.
No es excepcional que al principio empeore la sintomatología, debido al efecto
depresor del betabloqueo. Precisa una monitorización de la TA, Frecuencia
cardíaca y diuresis (1).
Recordar que el efecto beneficioso
podría no ser vista hasta luego de algunos meses y que los betabloqueantes
reducen la progresión de la enfermedad aunque no logren controlar los síntomas.
Precauciones y
reacciones adversas
Aunque el carvedilol no ha
demostrado tener efectos adversos sobre los lípidos, en pacientes con
hiperlipidemia quienes están tratados con esta droga deben controlarse los
perfiles lipídicos periódicamente.
También deberían monitorearse los
niveles de glucemia. Los pacientes con diabetes o enfermedad tiroidea deberían
ser prevenidos del carvedilol u otros b bloqueantes quienes pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglucemia
o hipertiroidismo incluyendo taquicardia. Además los b bloqueantes no selectivos como el
carvedilol pueden potenciar la hipoglucemia inducida por insulina. El carvedilol
debería ser usado con precaución en pacientes con enfermedad vascular
periférica, porque los b bloqueante pueden precipitar o agravar los síntomas de insuficiencia
arterial (1).
Esquema
terapéutico para la utilización de b bloqueantes
Generalmente la iniciación de un
tratamiento con b bloqueantes
genera cierta inquietud en el médico tradicional. Por eso aquellos que deseen
implementarlo pueden seguir como guía general los siguientes pasos.
En primer lugar debería evitarse la
administración de beta-bloqueantes en pacientes con asma bronquial o enfermedad
pulmonar obstructiva crónica y con frecuencia cardíaca <60 por minuto o
bloqueo aurículo-ventricular mayor de 1º grado. Los pacientes con insuficiencia
cardíaca avanzada, grado IV, o descompensada, es conveniente estabilizarlo con
el tratamiento habitual y luego proseguir con los b bloqueantes.
Los beta-bloqueantes deben
comenzarse a dosis bajas y aumentarlos muy lentamente.
La dosis inicial puede ser : metoprolol 12,5 a 25
mg/día (14), carvedilol 3.12-6.25 mg 2 veces/día (17-22), bisoprolol 1.25
mg/día (16).La dosis debe doblarse cada semana o dos semanas de acuerdo a la
respuesta del paciente hasta llegar a dosis óptimas. Se puede llegar hasta 200
mg/día de metoprolol, 50 mg dos veces/día de carvedilol y 10 mg/día de bisoprolol.
Algunos pacientes pueden no tolerar
la medicación en etapas iniciales debido a hipotensión o insuficiencia cardíaca
severa. Inicialmente es necesario el control del paciente luego de cada dosis.
En los pacientes que presentan hipotensión o bradicardia sintomática al
aumentar la dosis es necesario mantener la dosis anterior y disminuir
gradualmente, primero la dosis de diuréticos y luego los IECA en los
hipotensos, o los digitálicos en aquellos que les disminuye críticamente la
frecuencia cardíaca, para poder intentar un nuevo aumento 2 semanas más tarde.
Si empeorara la insuficiencia cardíaca, por el contrario, deberían
incrementarse esas mismas drogas con la misma secuencia.
Debe señalarse que aquellos
pacientes que necesiten aumentar la dosis de diuréticos para controlar el
empeoramiento de la insuficiencia cardíaca durante el período de titulación,
igual parecen beneficiarse del uso de beta-bloqueantes a largo plazo (1).
Interacciones
con otras drogas
A causa de que el carvedilol tiene
un metabolismo hepático puede interaccionar con muchas drogas. La rifampicina,
que es un inductor de enzimas hepáticas, puede disminuir las concentraciones
plasmáticas de carvedilol si se los administra conjuntamente.
Los inhibidores de enzimas hepáticas como la
cimetidina, fluoxetina, paroxetina, propafenone pueden aumentar las
concentraciones de carvedilol.
Los
pacientes que toman carvedilol pueden aumentar las concentraciones de digoxina
si se los administra conjuntamente, por lo que es necesario una monitorización
periódica del paciente (1).
Conclusión
La insuficiencia cardíaca es un
síndrome clínico que deteriora la calidad de vida de los pacientes. Su
incidencia está en aumento y su pronóstico no es bueno. Como fue expuesto en el
transcurso del texto, diversas drogas están disponibles para su tratamiento.
Desde aquellas que ejercen su acción farmacológica rápidamente y mejoran las
manifestaciones clínicas agudas, hasta aquellas que quizás no sean tan eficaces
para los casos agudos pero que su uso a largo plazo han confirmado que mejora
la morbimortalidad si se las combina racionalmente, y además prolongan la sobrevida.
Como vimos hay mucha evidencia convincente
a favor del uso de los b bloqueantes en la I.C, pero lamentablemente sigue habiendo cierta
resistencia a su uso en la práctica clínica, o quizás esto podría deberse a su
reciente aparición en el arsenal terapéutico.
Pero lo más importante es saber que
los beta bloqueantes dejaron de ser una contraindicación en la insuficiencia
cardíaca. Esperemos que a medida que su uso vaya generalizándose, mejore también
el pronóstico para estos pacientes.
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