Prevención de la Transmisión Vertical del HIV. Revisión

Ramiro Chaves Ortíz, Ricardo Benjamín Isidro de la Vega, Eduardo Benjamín de la Vega

· Investigar las distintas alternativas preventivas para evitar la transmisión vertical del HIV-1

· Comparar la eficacia y la relación costos beneficio de los distintos métodos disponibles para evitar la transmisión vertical del HIV-1.

· Identificar el o los métodos de prevención de la transmisión vertical del HIV-1, que mejor se ajusten a la realidad de países en vías de desarrollo.

En el año 1982 se describe por primera vez la transmisión vertical como mecanismo de infección del virus de la inmunodeficiencia en humanos tipo 1 (HIV-1). En la Argentina, recién en 1987 se informa sobre el primer caso de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en una mujer.¹ A partir de allí incrementó año tras año la incidencia de infección en el sexo femenino, con una relación en el año 2000 de 0,9 hombres por cada mujer. ¹ La transmisión vertical es la principal causa de infección en niños menores de 15 años; el 79 % de las mujeres con serología positiva se encuentran en edad fértil, y la mayoría son asintomáticas y desconocen su situación.¹ En ausencia de medidas preventivas, el riesgo de que una madre infectada transmita el virus a su descendencia oscila entre el 15-25 % en países desarrollados y entre 25-35 % en los países en vías de desarrollo.¹ La epidemia del SIDA presenta dos caras, una que mira hacia los países desarrollados en donde la enfermedad se esta convirtiendo en una entidad crónica a expensas de las efectivas, pero costosas terapias antirretrovirales.^{2. 3} La otra cara muestra a los Países en vías de desarrollo, que carecen de recursos económicos, humanos y científicos para implementar en forma eficaz las distintas alternativas en la prevención de la transmisión vertical del HIV-1.^2.3

Para la realización de la presente exposición escrita se utilizó la metodología de revisión bibliográfica, contando para ello con:

· Recursos Humanos: Alumnos de sexto año de la carrera de Medicina de la Universidad Nacional del Nordeste (UNNE) ; Docentes Jefes de trabajos prácticos por concurso de la Cátedra II de Clínica Obstétrica de la carrera de Medicina de la UNNE.

Ø Artículos originales y revisiones bibliográficas obtenidos en la hemeroteca de la Facultad de Medicina de la UNNE.

Ø Consultas a organismos oficiales internacionales como The HIV/AIDS Treatment Information Service y Joint United Nations Programme on HIV/AIDS a través de su portal en la World Wide Web (WWW) mediante una PC conectada a Internet .

Ø Libros de medicina interna (Harrison 13º Edición) y manuales de reproducción humana de la FIGO.

Ø Consulta en la base de datos MEDLINE de la página web del National Center of Biotechnology Information (NCBI), de los artículos referidos al tema transmisión vertical del HIV-1 comprendidos entre los años 1999 y 2001.

La transmisión de HIV de la madre al niño puede producirse durante el embarazo, en el momento del parto (perinatal) y durante la lactancia materna.^2.3.4.5 En la práctica, es difícil precisar si la transmisión fue intrauterina o intraparto, pero se supone que una prueba virológica positiva alrededor de los dos primeros días de vida respaldan una transmisión durante el embarazo, mientras que un test que en un primer momento es negativo y luego se positiviza, apadrina una transmisión intraparto.³

La mujer infectada por el virus de HIV presenta mayor riesgo de padecer complicaciones durante el embarazo como partos prematuros (< 37 semanas de gestación) y bajo peso al nacer (< 2500 gramos), en relación con las mujeres no infectadas.³

Existen diversos factores: maternos, víricos, fetales, obstétricos (cuadro 1) que se asocian a un mayor riesgo de transmisión vertical. Entre los mas importantes se encuentran:

· Carga Viral Materna (ARN-HIV 1): puede predecir el riesgo de transmisión pero no su momento, como se indico en en el Women and Infant Transmisión Study ³ El riesgo de transmisión es bajo en aquellas pacientes con niveles indetectables de ARN-HIV1. ²

· Partos prematuros: Los lactantes prematuros tienen mayor riego de adquirir la infección durante el parto.³ El tiempo medio de gestación en el momento del parto se reduce 1.3 semanas por cada 10 veces los valores de carga viral materna. ³

· Corioamnionitis: Se desconoce el mecanismo íntimo por el cual favorece la transmisión, pero podría incrementar la exposición fetal al HIV-1 por el aumento de la carga viral en el líquido amniótico o por células infectadas que penetran en la circulación fetal.³

· Vía de Parto e intervenciones obstétricas: el parto vaginal se asocia con un mayor riego de transmisión intraparto.³ El uso de cesárea electiva redujo la transmisión en distintos estudios.^{2 3 4}. Es posible que la transmisión intraparto se produzca por la deglución de sangre o secreciones cervicales infectadas por HIV-1.³ La realización de episiotomías u otras intervenciones (amniocentésis, microtomas en calota fetal, etc) pueden aumentar el riesgo de transmisión.³

· Patología Mamaria: como las mastitis o las grietas del pezón, favorecerían la transmisión vertical a través de la lactancia. ^{2 3}

Factores Maternos	Síntomas Clínicos (SIDA) Descenso de la cifra de linfocitos CD4 Carga viral Plasmática elevada Carga vírica genital elevada Toxicomanía activa, tabaquismo Carencias nutricionales (vitamina A)
Factores Víricos	Virus VIH-1 (frente a VIH-2) Subtipo de VIH-1, genotipo, Fenotipo Resistencia a los antivirales
Factores Fetales	Genético (haplotipo HLA ,CCR-5) Respuesta inmunitaria Co-transmisión del Citomegalovirus, hepatitis C Hipotrofia
Factores Obstétricos	Rotura prematura o prolongada de membranas ovulares Parto Prematuro Infecciones Genitales, Enfermedades de Transmisión Sexual Corioamnionitis Bacteriana o Parasitaria Intervenciones invasivas Parto Vaginal (frente a cesárea programada)
Lactancia Materna	Duración Lactancia Mixta Carga vírica elevada en la leche materna Ausencia de anticuerpos secretores Carencia de Vitamina A Complicaciones infecciosas Receptividad del niño

Una vez diagnosticada la infección por el HIV-1 en la mujer embaraza existen diversas estrategias terapéuticas para reducir el riesgo de transmisión vertical, que se basan en : reducir el ARN-HIV-1 materno, reducir la exposición a sangre y/o fluidos maternos (parto y leche materna), aumentar la capacidad del lactante de disminuir o eliminar el virus.³

Ø Tratamiento antirretroviral: esta destinado a disminuir la carga viral materna y disminuir la exposición fetal al virus. Existen diversas drogas que pueden utilizarse en diferentes protocolos de administración los cuales se detallan en la tabla 1.^{1 2 3 4 5}

El protocolo PACTG 076 que utiliza zidovudina (AZT) en tres partes (prenatal, intraparto y postnatal en el neonato) demostró ser el mas efectivo con una reducción de la transmisión del 68 % a los 18 meses postparto en comparación con el placebo.^2
3 Este protocolo se comenzó a utilizar en nuestro país en el año 1995 y actualmente se lo administra en forma gratuita a la mujer embarazada con HIV.⁵ Sus principales desventajas son su alto costo (alrededor de US$ 800 a US$ 1000 por paciente), el tratamiento prolongado, requiere la administración de la droga en forma intravenosa durante el parto, y contraindica la lactancia, hecho de mucha importancia en países en vías de desarrollo donde constituye un pilar fundamental en la salud neonatal.²

El régimen de dos dosis de nevirapina (HIVNET 012), redujo la transmisión vertical en un 47 % a las 14 a 16 semanas en comparación con el mismo régimen de AZT.^{2 3} Sus principales ventajas son su bajo costo ( alrededor de U$S 4), su fácil administración (dos dosis por vía oral), y no contraindica la lactancia, lo cual lo hace optimo para países en vías de desarrollo en donde no puede proveerse de lactancia artificial en forma gratuita.²Un punto sin dilucidar lo constituye la probable resistencia a la neverapina que se encontró en 3 mujeres que recibieron una única dosis de esta droga² ³ La significancía clínica de estos hallazgos son inciertos, solo una de las tres mujeres transmitió el HIV-1 a su hijo, y la mutación ya no se identifico a las 33 semanas post parto.² No existe evidencia de que la resistencia a la neverapina acelere el curso de la enfermedad por HIV-1 o que incremente su transmisión.²

El uso de profilaxis neonatal post exposición en ausencia de tratamiento materno no fue estudiado en ensayos clínicos.²

Un item aún sin dilucidar, son los posibles efectos tóxicos de la exposición intrauterina y post natal a las drogas antirretrovirales. El AZT es el prototipo del grupo terapéutico general conocido como análogos de los nucleósidos; estos medicamentos se unen con avidez al sitio de acción de la enzima transcriptasa inversa del HIV, aunque también muestran afinidad relativamente elevada por la ADN polimerasa gama de la mitocondria humana, lo que podría contribuir a la miopatía que se observa en los pacientes tratados con AZT.⁷Algunas drogas análogas a los nucleósidos son carcinogénicas en roedores e inducen disfunción mitocondrial in vitro.² Un estudio francés reporto ocho casos atribuibles a disfunción mitocondrial, en unos niños que recibieron AZT con o sin lamevudina (3TC), dos de los cuales fallecieron por alteraciones neurológicas severas.^{2 3}. Una revisión llevada a cabo por el US Perinatal Safety Review Working Group, revisó estudio de cohorte llevados a cabo en los EE UU incluyendo mas de 20000 infantes expuestos al HIV-1 con o sin exposición a drogas antirretrovirales, en los cuales se reportaron 353 muertes y no encontró ningún fallecimiento similar a los casos reportados en Francia.^{2 8}. Un estudio reciente que evaluó los posibles efectos tóxicos sobre el músculo cardíaco en niños expuestos a AZT, no encontró asociación significativa entre la exposición a la droga en el período perinatal y la presencia de anormalidades agudas o crónicas en la estructura y función del ventrículo izquierdo.⁹

Dada la naturaleza fatal de la infección por HIV-1, el riesgo potencial de efectos tóxicos es claramente superado por los probables beneficios en la reducción de la transmisión vertical de alrededor del 70 % con el régimen de zidovudina (PACTG 076) y del 40-50 % con una intervención a corto plazo con antirretrovirales.²

Ø Intervenciones No-Antirretrovirales: Son medidas destinadas a disminuir la exposición fetal al virus, con intervenciones baratas, simples y útiles en lugares donde no es factible la aplicación de un buen programa de detección prenatal del HIV-1. ² Los métodos mas estudiados son: la limpieza viral del canal vaginal materno y limpieza del infante, suplementos nutricionales (vitamina A o multivitaminas ) y profilaxis de la corioamnionitis subclínica.² Ninguno de estas intervenciones ha demostrado reducir la transmisión vertical, sin embargo mejoro la morbimortalidad materna y neonatal y los efectos adversos durante el embarazo.²

Ø Cesárea Electiva: Esta vía de finalización del embarazo aplicada antes del inicio del trabajo de parto y la rotura de membranas ovulares, demostró una reducción de la transmisión vertical del HIV-1 del 50 al 87 % en mujeres que recibieron o no profilaxis con AZT.^{2
3 4 10} El momento exacto para la realización de esta intervención quirúrgica es entre las 37 y 38 semanas de gestación.⁴ El riesgo de transmisión es extremadamente bajo en las mujeres con carga viral indetectable, por lo cual se requieren posteriores estudios para evaluar el rol de la cesárea electiva en pacientes con estas características frente a los riegos que representa la cirugía.²

La morbilidad materna con la cesárea electiva fue mayor en las mujeres infectadas por HIV-1 que en las no infectadas, a su vez, el riesgo de complicaciones de la operación cesárea es mayor en países en vías en desarrollo; en un estudio realizado en Ruanda, la mortalidad materna post cesárea solo se vio en mujeres infectadas con el HIV-1 en comparación con mujeres no infectadas.²

Ø Lactancia Materna: La lactancia materna exclusiva se asoció en diversos estudios con un doble de riesgo de transmisión vertical del HIV-1.^{2 3}El riesgo de transmisión de la lactancia temprana es particularmente difícil de cuantificar por ser difícil de distinguir la transmisión intraparto de la post natal temprana.²

En un ensayo clínico en Nairobi, Kenia la lactancia artificial redujo la tasa de transmisión pos natal en un 44%; el 75 % de la transmisión por lactancia ocurrió en los primeros 6 meses de vida, aunque la transmisión continuó a lo largo de toda la lactancia.^{2 3} La mortalidad fue realmente alta en ambos grupos ( 24 % en la lactancia materna y 20 % en lactancia artificial), a pesar de haberse incluido mujeres que habitaban en zonas urbanas con agua potable en sus hogares y a las cuales se le preveía gratuitamente la lactancia artificial.² Eso agrava las preocupaciones sobre los resultados que arrojarían lugares donde no se dispone de agua potable ni se administra lactancia artificial en forma gratuita.

Dos estudios sugieren que la lactancia infantil mixta (leche materna con agregado de otro líquido como agua o jugo) se asocia a mayor transmisión que la lactancia materna exclusiva. La lactancia mixta podría introducir fluidos contaminados que predisponen al infante a infecciones e inflamaciones gastrointestinales que comprometen la integridad de la mucosa, facilitando la transmisión del HIV-1.^{2 3}

Actualmente en la Argentina, esta contraindicada la lactancia materna en madres HIV positivas.⁵

En la actualidad, los avances en la terapia antirretroviral han convertido al HIV en una infección de características crónicas. Estas drogas asociadas a la utilización de cesárea electiva y a la supresión de la lactancia materna han contribuido a reducir a niveles mínimos la transmisión vertical del virus de la inmunodeficiencia humana. Sin embargo, estas son medidas únicamente viables en países desarrollados con un buen nivel socioeconómico y cultural donde las mujeres tienen acceso a un adecuado control prenatal y un plan de detección precoz de HIV-1 en la mujer embarazada.^6.11 En países como la Argentina, en vías de desarrollo, estas medidas pueden no ser llevadas a cabo en todos las regiones del País, por las fallas del control prenatal y de la detección de la mujer embarazada portadora del virus del HIV. En otros lugares del mundo con estas características se observó que la falla en la detección precoz del HIV radicaban en obstáculos como el transporte para realizar los controles prenatales, temor a ser discriminada o a la violencia.²

En nuestro País se implantó en forma gratuita el protocolo PACTG 076 para el tratamiento de la mujer embarazada HIV-1 positiva. Sería interesante, mayores estudios acerca del plan HIVNET 012 que implementa neverapina, debido a su bajo costo, fácil aplicación, y que permite la lactancia, hecho de suma importancia por el efecto en la nutrición e inmunidad del infante. Este plan, al reducir los costos, destinaría mayor dinero a la prevención de la infección de la mujer, piedra angular en la lucha contra el HIV, logrando así un mayor impacto epidemiológico sobre la pandemia del SIDA.

A su vez, la prevención de la infección en la mujer en edad fértil, evitaría la triste sombra de los “Chicos del SIDA”, de los cuales el 20 al 30 % de ellos son separados de sus padres al cabo de 3 años. Algunos son afortunados al ser recibidos por sus abuelos o familiares; otros, sin embargo, son llevados a organismos sociales. Además, los niños corren el riesgo de guardar en la memoria, la evolución dramática de la enfermedad de sus padres, al experimentar el duro golpe del aura trágica de la enfermedad. La mayoría de los recién nacidos que desarrollen SIDA, morirán antes de los 5 años, y los que sobrevivan llegarán huérfanos a la adolescencia.-

1. Seidenstein ME, Pontoriero R, Lorenzo J, col. Metodología para la disminución de la transmisión vertical del HIV. SOGBA 2000; Vol 31(167): 63-67

2. Mofenson LM, McIntyre JA. Advances and research directions in the prevention of mother to child HIV-1 transmission. Lancet 2000 Jun; Vol 355(9222): 2237-2244.

3. Newell M, Thorne C. Embarazo y trasmisión vertical o materno-infantil de la infección por VIH. Folia Clínica de Obstetricia y Ginecología 2001 Enero; Nº18: 6-14

4. Coll O, Martinez de Tejada B, Cararach V. Estrategia terapéutica en la gestación VIH positiva. Folia Clínica de Obstetricia y Ginecología 2001 Enero; Nº18: 42-45

5. Avila MM, Gazpio M, Liberatore D, col. Transmisión del HIV-1 a través de la leche materna. Medicina 2000;Vol 60(3): 302-304

6. Mandelbrot L. Síndrome d´inmunodéficience acquise et grossesse. Encycl Méd Chir (editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, París, tous droits réservés). Gynécologie Obstétrique, 5-039-D-40, 2001, 24p.

7. Fauci AS, Lane C. Enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): SIDA y enfermedades relacionadas. En: Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Martin JB, Fauci AS, Kasper DL. Harrison. Principios de medicina interna. 13^a ed. Madrid: editorial Interamericana, 1992: 1802-1860

8. Mofenson LM. Perinatal exposure to zidovudine – Benefits and risks. N Engl J Med 2000 sept;Vol 343(11): 803-805

9. Lipshultz SE, Easley KA, Orav EJ, col. Absence of cardiac toxicity of zidovudine in infants. N Engl J Med 2000 sept;Vol 343(11): 759-766

10.The international perinatal HIV group. The mode of delivery and the risk of vertical transmission of human inmunodeficiency virus type 1- A meta analysis of 15 prospective cohort studies. N Engl J Med 1999 April;Vol 340(13): 977-987

11.Fathalla MF, Rosenfield A, Indriso C, Sean DK, Ratnam SS. Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA): Efectos en mujeres y los niños. En: Rosenfield A, Fathalla MF. FIGO Manual de Reproducción Humana. New York : The Partenón Publishing Group Ltd.;1994: 460-497

Estudio (sitio) Drogas	Lactancia Materna	Tipo de Estudio	Terapia Materna	Terapia Infantil PostParto	Transmisión	Costo Estimado (US$)	Comentarios
PACTG 076 (USA, Francia) Zidovudina	Sin lactancia	Controlado con placebo	Anteparto: 100 mg vía oral 5 veces por día desde 14-36 semanas de gestación Intraparto: 2mg/kg IV por 1 hs seguido de infusión contínua de 1 mg/kg	2 mg/kg vía oral 4 veces por día por 6 semanas	Del 25,5 % con el placebo vs 8,3 con AZT a los 18 meses (reducción del 68 %)	800-1000	El más efectivo, caro, complejo, requiere administración intravenosa, incomodidad del largo régimen
Bangkok Trial (Tailandia) Zidovudina	Sin Lactancia	Controlado con placebo	Anteparto: 300 mg vía oral dos veces por día desde las 36 semanas de gestación	Sin terapia	18,9 % con placebo vs 9,4 con AZT a los 6 meses (50 % de reducción)	200-400	Menos complejo y caro que el PACTG 076.
Perinatal HIV Prevention Trial (Tailandia) Zidovudina	Sin Lactancia	Designación Factorial	Anteparto: 300 mg vía oral 2 veces por día comenzando a las 28-36 semanas de gestación Intraparto: 300 mg oral cada 3 hs.	2 mg/kg vía oral 4 veces por día por 6 semanas o 3 días	10 % en el régimen corto a los 6 meses el cual se suspendió por ser significativamente menor con el régimen largo.	---	Ensayo sin terminar.
Ivory Coast Trial ( Costa de Marfil) Zidovudina	Con Lactancia	Controlado con placebo	Anteparto: 300 mg vía oral 2 veces por día comenzando a las 36 semanas de gestación. Intraparto: 300 mg vía oral cada 3 hs	Sin terapia	24,9 % con placebo vs 15,7 % con AZT a los 3 meses (reducción del 37 %)	200-400	Menos complejo y caro que el PACTG 076, régimen oral, se agrega la lactancia.
Ditrame ANRS 049 (Costa de Marfil, Burkina Faso) Zidovudina	Con Lactancia	Controlado con placebo	Anteparto: 300 mg vía oral 2 veces por día comenzando a las 36-38 semanas. Intraparto: 600 mg vía oral en 1 toma durante el trabajo de parto. Postparto: 300 mg vía oral 2 veces por día por 1 semana	Sin terapia	27,5 %con placebo vs 18 % con AZT a los 6 meses (reducción del 38 %). 30,6 % con placebo vs 21,5 con AZT a los 15 meses. (reducción del 30 %)	210-360	Menos complejo y caro que el PACTG 076. Régimen oral, tratamiento post parto (no mostro beneficio adicional)
PETRA (Sudáfrica, Uganda, Tanzania) Zidovudina Lamevudina	Lactancia Mixta	Controlado con placebo (se comparo terapia en 3 partes ante/intra/postparto vs 2 partes intra/postparto vs 1 parte intraparto)	Anteparto: 300 mg vía oral AZT + 150 mg vía oral de 3TC dos véces por día comenzado a las 36 semanas de gestación. Intraparto: 300 mg vía oral de AZT cada 3 hs + 150 mg vía oral de 3TC cada 12 hs. Postparto: 300 mg vía oral de AZT + 150 mg vía oral de 3TC dos veces por día por una semana.	4 mg/kg vía oral de AZT mas 2 mg/kg vía oral de 3TC dos veces por día por una semana.	17,2 % con placebo vs 8,6 % con régimen en 3 partes a las 6 semanas (reducción del 50 %) vs 10,8 % con régimen en 2 partes a las 6 semanas ( 37 % reducción) vs 17,7 % con régimen 1 parte a las 6 semanas ( sin eficacia)	3 partes: 500-600 2 partes: 85	Regimen en 3 partes mas efectivo. El agregado de 3TC en el régimen de 2 partes fue mas efectivo que el mismo régimen de AZT sola.
HIVNET 012 (Uganda) Neverapina	Con lactancia	Comparación con AZT vía oral administrado intraparto y por 1 semana en el infante.	Intraparto: única dosis de 200 mg vía oral durante el trabajo de parto.	Única dosis 2mg/kg vía oral a las 48-72 hs del nacimiento	13,1 % con nevirapina vs 25,1 % con AZT a las 14-16 semanas (47 % de reducción)	4	Simple, fácil de administrar , régimen oral, el mas barato, reporte de posible resistencia (significancia clínica desconocida)

Factores Maternos

Factores Víricos