Isaacson & Wright, en el año 1983, describieron el concepto de Linfoma del Tejido Linfoide Asociado a las Mucosas (MALT, según la sigla inglesas).⁽¹⁾ Este se encuentra englobado dentro de los linfomas no Hodgkin de células B, extranodal, y encuadrado dentro de los linfomas de la zona marginal, siendo posible el compromiso de los nodos linfáticos y de otros órganos durante su evolución. ⁽²⁾

    En la siguiente revisión se tratara exclusivamente el Linfoma MALT de origen primariamente gástrico, sin hacer referencia a aquellos linfomas situados en otros órganos que afectan secundariamente al estómago. La aceptación de un linfoma gástrico como primario esta dada por la ausencia de adenopatías, tanto periféricas como mediastínicas, sin afectación de sangre periférica ni hepatoesplénica, salvo por contigüidad. ⁽¹⁾

    Se puede definir como Linfoma MALT o Maltoma a la proliferación neoplásica monoclonal de linfocitos B que infiltran las glándulas gástricas, con típicas lesiones linfoepiteliales. ⁽³⁾

    Se diagnostica más frecuentemente a partir de los 50 años, con un predominio de los varones sobre las mujeres de 1,7:1. En el momento de su diagnóstico es un tumor de bajo grado en un 70-85% de los casos. Asienta preferentemente en el antro: 41%, pudiendo ser multifocal en un 33%. ⁽⁴⁾

    El número de diagnósticos de linfoma gástrico primario es cada vez más frecuente; representa aproximadamente 7% de todas las neoplasias malignas del estómago y alrededor del 2% de todos los linfomas, siendo la localización gástrica la más frecuente entre los linfomas MALT. ⁽⁵⁾

    El estómago normal carece de tejido linfoide organizado, siendo la infección crónica por la bacteria Helicobacter Pylori la responsable de la aparición de tejido MALT en la mucosa gástrica. ⁽⁶⁾

Existe una estrecha relación entre la infección por el Helicobacter Pylori (Hp) y el desarrollo de linfoma MALT gástrico, demostrado por diferentes estudios. En estudios epidemiológicos se ha observado una significativa prevalencia de infección por Helicobacter Pylori en pacientes afectados con el linfoma MALT, con una tasa de infección cercana al 100%. ⁽⁷⁾

    El proceso comienza con una colonización e inflamación aguda de la mucosa gástrica por el Hp con destrucción de foveolas gástricas. El Hp se aloja en ellas creando una nube de amonio gracias a que posee una enzima, la ureasa, para defenderse del medio ácido. Allí actúa extracelularmente sobre las vacuolas de mucina, provocando en muchos casos una erosión de la mucosa. ⁽²⁾

    La inflamación aguda evoluciona a una inflamación crónica, con aumento de linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos. ⁽⁸⁾ Inicialmente puede existir una gastritis antral difusa y los linfocitos emigran al territorio gástrico, hasta los capilares de la lamina propia. ⁽²⁾ En el curso de la gastritis crónica pueden aparecer folículos linfoides y agregados linfáticos en la base de la mucosa gástrica, lo que constituye el llamado tejido MALT. Este es el substrato anatómico necesario para que se desarrolle un linfoma MALT. Wotherspoon estableció una graduación anatómica, que reproducimos en la Tabla I, en la que se esquematiza la progresión de las lesiones desde una mucosa normal hasta el linfoma MALT de bajo grado. ⁽⁹⁾

Tabla I: Graduación histológica del proceso: infección por Helicobacter Pylori - linfoma MALT⁽⁹⁾

    La presencia de tejido MALT en el estómago, parece estar relacionada con fenómenos inmunológicos. La proliferación tumoral de los linfocitos B es secundaria a una activación específica de linfocitos T reactivos. Estos linfocitos T son activados específicamente por el Hp y las citoquinas del huésped. Está actualmente en discusión si la activación de los linfocitos B con crecimiento monoclonal, requiere del estímulo antigénico mantenido del Hp, o si se debe a un mecanismo autoinmune indirecto, habiéndose demostrado en los linfocitos B especificidad para autoantígenos. Esta conducción inmunológica mediada con efecto local por linfocitos T intratumorales, podría explicar la tendencia del linfoma MALT de bajo grado a permanecer localizado en la pared del estómago y a regresar tras la erradicación del Hp. ⁽¹⁰⁾

    El potencial rol de los antígenos en la patogénesis del linfoma MALT es sustentado por la observación de que las células del maltoma albergan la guía genotípica de antígenos experimentados en células B.

    Estudios citogenéticos han puntualizado severas anormalidades involucradas en estos tumores. La más común de esas anormalidades es t(11;18)(q21;q21). La translocación t(11;18)(2;33) ocurre en aproximadamente el 50% de los Linfomas MALT citogenéticamente anormales, independientemente del sitio de origen. Los genes involucrados para la t(11;18) son el AP12 en el 11q21 y MLT (para la translocación del Linfoma MALT ) en 18p21. AP12 pertenece a la familia de proteínas inhibidoras de la apoptósis. Aunque la funcion del MLT es comúnmente desconocida, existen hipótesis de que la fusión proteica AP12/MLT resultante de la t(11;18)(q21;q21) puede causar el incremento de la inhibición de la apoptósis y por lo tanto, confiere mayor sobrevida al Linfoma MALT.

    Otras anormalidades cromosómicas recurrentes de los Linfomas MALT son la trísomia 3 y la t(1;14); los genes involucrados en la trísomia 3 no son conocidos actualmente.

    El Bcl-10 es un gen que activa la cascada NF-k B y es capaz de inducir la apoptósis en diferentes tipos de células. Los Bcl-10 mutantes pierden la habilidad proapoptótica de los tipos no aberrantes de Bcl-10 y en algunos casos también fallan la activación de NF-k B. Por lo tanto es esperable que esta alteraciones genéticas puedan tener un efecto incrementado sobre la génesis del linfoma, pues la perdida de la proapoptósis del Bcl-10 puede conferir mayor supervivencia a las células B del maltoma y la activación del NF-k B puede proveer señales antiapoptóticas y proliferativas.

    Otras alteraciones genéticas comúnmente involucradas en los otros tipos de linfomas también se han observado en los maltomas, incluyendo las alteraciones del Bcl-6 y las mutaciones de la proteína p-53. ⁽¹¹⁾

    Posiblemente la relación más evidente entre Hp y linfoma MALT venga dada por la regresión de las lesiones tumorales tras la erradicación de la infección, descrita inicialmente por Stolte en 1993 y confirmada posteriormente en múltiples trabajos. ⁽¹²⁾ Estos resultados serán comentados posteriormente al referirnos al tratamiento del linfoma MALT.

    El linfoma MALT gástrico es una neoplasia que produce escasas manifestaciones clínicas en sus estadios iniciales, pudiendo incluso ser asintomático. Suele ocasionar un cuadro dispéptico, pudiendo predominar el síntoma de dolor epigástrico, con o sin ritmo ulceroso, sensación de plenitud, nauseas y vómitos. Los tumores avanzados producen un cuadro similar al del carcinoma gástrico, con pérdida de peso, fatiga, anorexia, sangrado digestivo y 10-20 % de los casos es posible palpar una masa abdominal.⁽²⁾

    El diagnóstico de linfoma MALT se basa en la gastroscopía, con toma de biopsias. La radiología baritada aporta datos inespecíficos.

    La gastroscopía muestra una mucosa de aspecto "gastrítico" inespecífico, con la presencia de ulceraciones, con pliegues engrosados y/o masas irregulares o polipoideas. El hallazgo de estas lesiones junto a úlceras múltiples, estrelladas y en ocasiones confluentes, (que incluso pueden rebasar el píloro y afectar al duodeno) es sugestivo de lesión linfomatosa.

Ante la simple sospecha de la existencia del linfoma MALT, el endoscopista tomara numerosas muestras desde el antro hasta el fórnix, mapeando la totalidad de la mucosa gástrica. El anatomopatólogo completara el diagnostico histológico con técnicas de inmunohistoquímica, Southern Blot y de PCR para detectar la monoclonalidad de linfocitos B, particularmente, en el diagnóstico diferencial con los seudolinfomas. ⁽³⁾ Si bien pueden darse falsos positivos y negativos, la monoclonalidad apoya el diagnóstico de linfoma. ⁽¹³⁾

    Las células tumorales son linfocitos B de tamaño pequeño-mediano con citoplasma algo abundante y núcleo de forma irregular, denominados linfocitos centrocitoides. Menos frecuentemente pueden ser monocitoides, o en forma de linfocitos pequeños. En una misma lesión puede haber un claro predomino de una forma celular, o coexistir varias de ellas. ⁽¹⁴⁾

    Se considera como el rasgo morfológico más característico de linfoma MALT a la presencia de lesión linfoepitelial, consistente en la invasión de la cripta por agregados de linfocitos centrocitoides. Otros hallazgos histológicos son la moderada atipía celular de los linfocitos tumorales y la presencia de linfocitos con cuerpos de Dutcher, si bien su ausencia no descarta el diagnóstico.

Los estudios inmunohistológicos muestran positividad a CD20, CD21, CD35 e IgM y negatividad a CD5, CD10, CD23 y ciclina D1(-). ⁽¹⁵⁾ La presencia de monoclonalidad no equivale a malignidad, pudiendo haber monoclonalidad sin linfoma o persistir ésta durante un tiempo tras la desaparición del tumor. ⁽¹³⁾

    La división en linfomas de bajo y alto grado se hace según la proporción de células blásticas en la lesión. ⁽¹²⁾ La clasificación del tumor en alto o bajo grado es importante, ya que el alto grado conlleva un cuadro clínico más agresivo y un peor pronóstico. El diagnóstico histológico del grado puede ser difícil en determinados pacientes, ya que ambos grados pueden coexistir en una misma lesión o en diferentes lesiones multifocales, habiéndose descrito la transformación evolutiva de bajo a alto grado en los linfomas MALT. ⁽⁶⁾ Se considera que la presencia de islotes de más de 20 células transformadas, o una proporción superior al 15-20% de células de alto grado tiene significación clínica. ⁽¹⁵⁾ En determinados linfomas de alto grado no se aprecia ningún signo de lesión de bajo grado, por lo que estos tumores pueden considerarse de alto grado "de novo". No obstante, este dato carece de significación pronóstica al no haberse registrado diferencias clínicas con los linfomas que progresa de bajo a alto grado. ⁽¹⁴⁾

Tabla II: Clasificación Inmunohistológicos.⁽²⁾

    Estrategia diagnóstica para el linfoma MALT gástrico:

1. Confirmación de la infección por Helicobacter Pylori mediante test rápido de la ureasa y estudio histológico. En los rarísimos casos negativos debe efectuarse un test del aliento con carbono13 para confirmar la negatividad.

2. Mapeo exhaustivo de la mucosa gástrica e incluso del duodeno, con toma de biopsias a múltiples niveles para descartar lesiones multifocales.

3. Estudio histológico, que puede incluir macrobiopsias en las lesiones vegetantes, para confirmar el linfoma MALT y su grado. Debe realizarse estudio anatomopatológico y con técnicas inmunohistoquímicas o de PCR para confirmar la monoclonalidad de los linfocitos.

4. Estadificación del tumor con exploración física minuciosa del paciente, analítica general que incluya proteinograma, radiología de tórax y abdomen, tránsito baritado intestinal, realización de TAC tóraco-abdominal, eco-endoscopía y biopsia de médula ósea.

    Una vez correctamente diagnosticado el linfoma y efectuada la estadificación tumoral, pasaremos a decidir el tratamiento más adecuado. ⁽¹⁶⁾

    Además del grado histológico es muy importante la clasificación de los linfomas MALT según su estadio tumoral. La clasificación más empleada es la Ann-Arbor⁽¹⁷⁾, modificada por Musshoff⁽¹⁸⁾, que resumimos en la siguiente tabla.

Tabla III: Clasificación de Ann-Arbor de los linfomas extranodales. Modificación de Musshoff. ⁽¹⁸⁾

    A diferencia de otros linfomas extranodales, el linfoma MALT gástrico tiende a permanecer localizado en la pared del estómago durante mucho tiempo, incluso años, permitiendo que un tratamiento loco-regional pueda ser curativo.⁽¹⁴⁾ Ocasionalmente el linfoma MALT puede propagarse a través del estómago y tener una progresión tanto loco-regional como a distancia, incluyendo la invasión de intestino delgado, médula ósea y bazo. Actualmente la eco-endoscopía es de gran utilidad para efectuar una correcta estadificación del tumor ⁽¹⁹⁾, que se completará con las habituales técnicas de imagen como la TAC, e incluso con la punción medular.

    Se disponemos de varias posibilidades terapéuticas para los linfomas MALT gástricos, que incluyen:

1. Tratamiento erradicador de la infección por Hp;

2. Tratamiento quirúrgico;

3. Tratamiento oncológico no quirúrgico con quimio y/o radioterapia.

    Estas modalidades de tratamiento pueden complementarse entre sí. En el caso de los linfomas de bajo grado no se han encontrado diferencias significativas en la supervivencia tras tratamiento erradicador, cirugía, quimioterapia y cirugía más quimioterapia o radioterapia.⁽⁴⁾

1. Tratamiento erradicador de la infección por Hp

    En los tumores de bajo grado se demostró que la erradicación de la bacteria se seguía de la regresión de la neoplasia⁽²⁰⁾, al interrumpir el estímulo inmunológico que mantenía su crecimiento. Esta remisión tumoral parece permanente, habiéndose confirmado pasados 5 años de la erradicación. Pudiendo recidivar en casos de reinfección por el Hp⁽¹⁵⁾. La mayoría de los fracasos tras la erradicación del Hp corresponden a linfomas de alto grado o de bajo grado con estadio superior a E I-1.

    Tras la remisión deben de efectuarse: control endoscópico a los 3, 6 y 12 meses post-erradicación, semestrales durante el segundo año y anuales en lo sucesivo. Se ha propuesto un periodo de seguimiento que abarque hasta 15 años, con biopsias múltiples para estudio morfológico y de monoclonalidad, así como técnicas de ureasa y examen histológico para descartar una recidiva de la infección por Hp.⁽¹⁶⁾

    El tratamiento de primera línea recomendado para tratar la infección supone la combinación de cualquier inhibidor de la bomba de protones, gastroprotectores junto a amoxicilina y claritromicina, sustituyendo la primera por metronidazol en caso de alergia. ⁽²¹⁾

Tabla IV: Fármacos eficaces en la erradicación del Helicobacter Pylori⁽²¹⁾

    Hasta fechas recientes, la resección quirúrgica era el tratamiento empleado para el maltoma.

    Actualmente la indicación de la cirugía sería el fracaso confirmado del tratamiento erradicador o el linfoma de alto grado, limitado a las paredes del estómago. Aunque los resultados de la cirugía gástrica siguen siendo buenos, la tendencia ideal es emplear tratamientos no quirúrgicos.

    Tanto la radioterapia como la quimioterapia, en forma de monoterapia con clorambucil o poliquimioterapia CHOP, se han mostrado altamente eficaces en el tratamiento del linfoma MALT gástrico. Aunque su indicación de elección es el linfoma diseminado, obviamente sus resultados son menos favorables en estos casos. La indicación de emplear estas terapias, de modo aislado o en combinación, es muy variable según las diversas escuelas médicas y el tipo de especialistas que atienden a los pacientes: hematólogos u oncólogos. ^(14,22)

1. Isaacson P., Wright D.H. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer. 1983; 52: 1410-1416.

2. Perkins A., Garcia-Sipido. Linfoma tipo MALT de localización gástrica- Infección por Helicobacter Pylori.1999; www.helicobacterspain.com/clinica/linfoma_MALT_revisión.htm

3. Pajares García J. Linfoma Malt. Actualización diagnóstica y terapéutica. 2000; www.caded.org/linfomas_malt.htm

4. Pinotti G., Zucca E., Roggero E., Pascarella A. y cols. Clinical features, treatment outcome in a series of 93 patients with low-grade gastric MALT lymphoma. Leukemia and Lymphoma. 1997; 26: 527-537

5. Isselbacher K., Braunwald E., Wilson J. et al. Principios de Medicina Interna de Harrison. Aparicio J.L., Bareliola I. A. & col. 13ª edición; Madrid España; editorial Interamericana, Mc Graw-Hill;1994; 253: 1591-1592.

6. Gisbert J.P., Boixeda D., Martin de Argila C. Infección por Helicobacter Pylori y cáncer gástrico. En: Infección por Helicobacter Pylori. ¿Dónde está el límite?. Ed. Prous Science. Barcelona. España. 1996: 179-197

7. Stolte M., Eidt S., Bayerdorffer E., Fischer R. Helicobacter Pylori associated gastric lymphoma. En: Helicobacter Pylori, basic mechanisms to clinical use. De Hunt R.H., Tytgat G.N. ed. Kluwer Academic Publishers. Lancaster U.K. 1994: 498-503

8. Berkow R., Fletcher A. El Manual Merck de Diagnóstico y Terapéutica. Editorial Hacourt Brace. 9^na edición española. 1994; 5:850-856

9. Wotherspoon A.C., Doglioni C., Diss T.C., Pan L. y cols. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue after eradication of Helicobacter Pylori. Lancet. 1993; 342: 575-577

10. Du M., Diss T.C., Xu C., Peng H. y cols. Ongoing mutation in MALT lymphoma immunoglobulin gene suggests that antigen stimulation plays a role in the clonal expansion. Leukemia. 1996; 10: 1190-1197

11. De Vita Vincent T. Jr., Hellman Samuel, Rosemberg S.A. Cancer, Principies & Practice Of Oncology. 6^th edition. Ed. Lippincott Williams & Wilkins. 2000; 45: 2223

12. España M.P., Huelin J., De la Cruz J. Helicobacter Pylori y linfoma gástrico. En: Helicobacter Pylori, un paso más. Huelin J. ed. Prous Science. Barcelona. España. 1997: 59-63

13. Stolte M., Meining A. Helicobacter Pylori y linfoma MALT. Efecto del tratamiento. En: Infección por Helicobacter Pylori en lesiones gastroduodenales. La segunda década. Pajares J.M. ed. Prous Science. Barcelona. España. 1998: 223-230

14. Zucca E. B-cell lymphoma of MALT type: a review with special emphasis on diagnostic and management problems of low-grade gastric tumours. Br. J. Haematol. 1998; 100: 3-14

15. Isaacson P.G. Primary gastric lymphoma. Haematologica (ed. Esp.). 1998; 83 supl. 1: 509-513

16. Borda Celaya Fernando. Linfoma MALT.1999; www.scepd.org/tcontinuada/fcsep99.htm.

17. Carbone P.P., Kaplan H. S., Musshoff K., Smithers D.W. y cols. Report of the comitee on Hodgkin´s disease staging procedures. Cancer Res. 1971; 31: 1860-1861

18. Musshoff K. Klinische Stadieneitenlung der nicht-Hodgkin lymphome. Strahlentherapie. 1977; 153: 218-221

19. Pavlick A.C., Gerdes H., Porlock C.S. Endoscopic ultrasound in the evaluation of gastric small lymphocitic mucosa-associated lymphoid tumours. J. Clin. Oncol. 1997; 15: 1761-1766

20. Stolte M., Eidt S. Healing MALT lymphomas by eradicating Helicobacter Pylori?. Lancet. 1993; 342: 568

21. Boixeda de Miquel D., Martin de Argila C. Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud. Tratamiento de la Infección por Helicobacter Pylori. 2000; www.msc.es/farmacia/infmedic.

22. Hammel P., Haioun C., Chaumette M.T., Gaulard P. Y cols. Efficacy of single agent chemotherapy in low-grade B-cell mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma with prominent gastric expression. J. Clin. Oncol. 1995; 13: 2524-2529