Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina - N° 120 – Octubre 2002

MANEJO DE LA ULCERA AGUDA POR STRESS
Montenegro Sergio Daniel, Tuhay Nancy Lorena, Miranda Gloria Mabel, Zamaniego Paola Melina.
Prof. Dr. Miguel H. Ramos

    Las verdaderas úlceras por stress son primariamente lesiones fúndicas gástricas superficiales que ocurren en cuadros clínicos de shock severo, politraumatismos, grandes quemados, sepsis, especialmente peritonitis, insuficiencia respiratoria grave que requiere asistencia respiratoria mecánica. Corresponden al 10 % de las gastritis(1) y se presentan con más frecuencia en la unidad de cuidados intensivos. Son claramente diferenciadas de las reagudizaciones de una úlcera crónica preexistente y de las gastritis inducidas por drogas, ya que tienen mecanismos patogénicos completamente diferentes (2).
    Las úlceras agudas que se producen en los grandes quemados en la mucosa duodenal se llaman úlceras de Curling.
    Pacientes que presentan injuria cerebral severa generalmente presentan un tipo especial de úlceras llamadas úlceras de Cushing. Se han hecho estudios en pacientes con shock severo o lesión cerebral grave durante las primeras 24 horas con FEDA (fibroendoscopía digestiva alta) y se observó que el 91% presentaba gastritis aguda. De éstos, el 77% presentó lesiones gástricas en fundus y cuerpo gástrico, el 30% en esófago, el 25% en antro y el 7% en duodeno (3). Tienen la característica de ser lesiones erosivas mas o menos difusas o una única úlcera aguda de mayor tamaño (4).
    Las úlceras agudas por stress como causa de HDA ( hemorragia digestiva alta) representan el 7%, de las cuales 4,9% fueron por hemorragias erosivas por stress y el 2,1% fueron por úlceras por stress(5).
    Se entiende por erosión a la pérdida localizada de sustancia, de escasa profundidad, que no compromete la muscularis mucosae, ya que cuando ésta se halla comprometida se habla de úlcera.
    Las erosiones son lesiones por lo general múltiples, de aparición aguda, superficiales y de diámetro inferior a los 5 mm.
    Las úlceras agudas suelen tener un tamaño y una profundidad mayores que las erosiones. En general se extienden hasta la muscularis mucosae y en su fondo puede observarse algo de tejido de granulación con escasa reacción fibroblástica. Su tamaño puede ser tan grande como el de las úlceras crónicas o incluso superior.
    Las úlceras crónicas se distinguen de las agudas por la existencia de una importante reacción fibrosa en su base y por su progresión hasta la submucosa (4).


Esquema de las diferencias entre erosión, úlcera aguda y úlcera crónica

    Las cirugías son una de las causas más comunes de hemorragias agudas por stress. Suelen ocurrir dentro de los 5 días del post-operatorio, apareciendo en el 70,5% de los casos en las primeras 72 horas. Las lesiones son pequeñas, numerosas y de localización difusa (5).
    La etiología de las verdaderas úlceras por stress está relacionada a la isquemia y a la acidosis tisular, aunque la pepsina y el ácido luminal son requisitos para que ocurra la úlcera. Una de las principales manifestaciones clínicas de la úlcera por stress es la hemorragia (2).
    En la patogenia de esta patología se cree que está comprometido uno de los principales mecanismos de defensa de la mucosa gástrica contra la ulceración aguda que es el flujo sanguíneo mucoso.

    El flujo sanguíneo mucoso esta disminuido en todas las situaciones de stress que hemos citado mas arriba. Esto lleva a la isquemia de la mucosa. Esta isquemia reduce la capacidad de la mucosa gástrica para neutralizar el ácido que entra al tejido, lo que genera acumulación de protones dentro del tejido, acidificación mucosa y ulceración. Diversos estudios experimentales demostraron que hay reducción del ATP mucoso y de otras moléculas de fosfato de alta energía que coincide con la necrosis de células epiteliales. Sin embargo cada uno de los cuadros desencadenantes tiene un mecanismo fisiopatogénico característico. En los grandes quemados se reproduce el mecanismo del modelo experimental isquémico, ya que la gran perdida de líquido produce alteraciones en el medio interno que llevan a la acidosis tisular con la consiguiente lesión erosiva.
    En el caso de shock séptico las lesiones son necrohemorrágicas difusas, inducidas en parte por la hipotensión y en parte por la liberación local en la mucosa de sustancias necrosantes.
    En el shock hipovolémico las lesiones son también hemorrágicas difusas y se producen por la formación de radicales libres de oxígeno, como consecuencia de la isquemia la consiguiente reperfusión de los tejidos.
    En los traumatismos encefalocraneanos graves se producen generalmente lesiones erosivas mas o menos difusas o una úlcera única de mayor tamaño y más profundas que las lesiones clásicas producidas por el stress y se cree que en su patogenia, la hipersecreción ácida desempeña un papel fundamental (4).
    Muchas de estas observaciones son experimentales y han sido aplicadas clínicamente en el manejo de pacientes enfermos críticos con alto riesgo de lesiones por stress. Como resultado de estas medidas preventivas, la incidencia y prevalencia de úlceras por stress se ha reducido significativamente en años recientes (6). En ausencia de profilaxis efectiva, el 30% de los pacientes con úlceras por stress desarrollan hemorragias severas que amenazan la vida o gastritis hemorrágicas agudas difíciles de tratar (7).
Clínica: el cuadro es inespecífico y puede presentarse con anorexia, nauseas, ardores y malestar epigástrico. Lo más frecuente es que sean asintomáticas, y su primera manifestación sea una hemorragia digestiva en forma aguda con hematemesis o melena, o de forma crónica detectándose sangre oculta en materia fecal (SOMF) en el contexto de una anemia ferropénica crónica (4). En un paciente con hemorragia, suele detectarse palidez cutaneomucosa o signos hemodinámicos de hipovolemia, como taquicardia e hipotensión, aunque en hemorragias de escasa cantidad todos estos signos pueden no existir.
Diagnóstico: el diagnóstico de certeza se hace por examen endoscópico que pueden demostrar lesiones erosivas difusas o localizadas, limpias o rezumando sangre y zonas mas o menos localizadas de hemorragia subepitelial. Si se realizan biopsias a estas lesiones muchas veces no se encuentran signos histológicos de inflamación significativa, por ello quizás no sea apropiado utilizar el término de gastritis, que significa inflamación de la mucosa gástrica, sino mas bien hablar simplemente de lesiones erosivas y/o hemorrágicas de la mucosa gástrica (4).
Tratamiento: hasta acá hemos visto las características clínicas y los mecanismos que intervienen en la formación de úlceras agudas por stress. Uno de los principales objetivos de este trabajo es conocer las herramientas con la que contamos actualmente para tratar esta patología, para poder manejar este cuadro ante su eventual aparición en forma practica y sencilla.
    El tratamiento está dirigido a evitar las complicaciones de la úlcera aguda por stress como las hemorragias, y si las hubiere, cohibirlas y favorecer la cicatrización de las lesiones ulcerativas.
    Generalmente las lesiones ulcerativas cicatrizan espontáneamente y la hemorragia que producen suelen ser autolimitadas en la mayoría de los casos.
    Para acelerar el proceso de cicatrización se deben aumentar los factores protectores de la mucosa y disminuir los factores agresores.
    Contamos con una gran batería de drogas para el tratamiento de esta patología; muchas de ellas se vienen usando desde hace varios años y otras están aun en fase experimental, pero prometen ser muy eficaces.
    Al tratamiento lo podemos dividir en dos partes:     Dentro de las medidas generales se incluyen todas aquellas destinadas al tratamiento de las HDA, como la corrección de anormalidades en el rendimiento cardíaco y volumen intravascular, también atención cuidadosa del balance ácido base sistémico, soporte nutricional adecuado y el uso de antiácidos y agentes antisecretores. Esto se logra reponiendo la volemia mediante hidratación parenteral, de esta manera mejora el rendimiento cardíaco y se evita las alteraciones hidroelectrolíticas que pueden descompensar al enfermo (6).
    Dentro de las medidas específicas se encuentran los fármacos. Está demostrado que el uso de medicamentos en pacientes hospitalizados graves disminuye la incidencia de hemorragias digestivas altas causadas por lesiones agudas (4), aunque algunos estudios digan lo contrario (8).
    A los fármacos los podemos dividir en:     Dentro de los que disminuyen o neutralizan la secreción ácida tenemos a los antiácidos, antagonistas H2, antimuscarínicos y a los inhibidores de la bomba de protones.
    Dentro de los que tienen propiedades protectoras sobre la mucosa están el sucralfato, las prostaglandinas y el bismuto coloidal (4).

1. "Agentes que disminuyen o neutralizan la secreción ácida"
Antiácidos (9): son fármacos que reaccionan con el ácido clorhídrico formando sal y agua, lo que determina una reducción de la acidez del contenido gástrico, además inactivan la pepsina, quelan las sales biliares y tiene efectos citoprotectores. Los más utilizados son la combinación del hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio (Milanta), que reaccionan con el ácido clorhídrico formando cloruro de aluminio y magnesio. Estos son poco absorbibles, lo cual impide efectos indeseables. Además el efecto astringente del aluminio es contrarrestado por el efecto catártico del magnesio lo que permite que no se produzcan cambios significativos en el ritmo deposicional.
    Debe tenerse en cuenta que pueden interferir en la absorción de otros fármacos, tales como ciertos antibióticos, la digoxina, la warfarina y algunos anticomiciales.
    La dosis más común y efectiva es de 30 ml administrados 1 a 3 horas después de las comidas.
    En pacientes críticos es recomendable administrar múltiples dosis diarias. La administración de antiácidos apuntada a mantener el Ph gástrico entre 3,5 y 7 resultó en una disminución significativa de la úlcera asociada al stress (10).
    Los antiácidos son útiles en la cicatrización de las úlceras y su eficacia puede llegar a ser semejante a la de los antisecretores si se administran en dosis altas. Sin embargo la incomodidad de su dosificación hace que no se utilicen de forma sistemática con el propósito de cicatrizar la úlcera y se los reserva como fármacos útiles para el alivio circunstancial de los síntomas ulcerosos o dispépticos.
    Generalmente estos fármacos son asociados a los anti H2 como la cimetidina e inclusive algunos estudios han demostrado que superan a éstos en la prevención de las lesiones agudas por stress (10 - 11).

Antagonistas de los receptores H2 de histamina (9): son fármacos que inhiben la secreción ácida. Son modificaciones de la molécula de histamina que actúan en forma competitiva con ésta en los receptores H2 de las células apriétales. La inhibición de estos fármacos se produce tanto sobre la secreción ácida basal como sobre la estimulada por diferentes secretagogos.
    Los anti H2 disponibles para uso clínico son la cimetidina, la ranitidina, famotidina y la nizatina, otros aún no comercializados son ebrotidina y la roxatidina.
    Estos fármacos son bien absorbidos después de administrarlos por vía oral. Los niveles plasmáticos a la hora y 3,5 horas luego de su administración son distribuidos ampliamente en todos los tejidos. Cruzan la barrera hematoencefálica, la placenta y se secretan por leche. Son metabolizadas en hígado y excretadas por riñón.
    Se obtiene una cicatrización de 75% a 85% de las úlceras duodenales a las 4 semanas de tratamiento y el 85% a 95% en 8 semanas, alrededor del 50% a 65% en úlceras gástricas a las 4 semanas y el 80% a 90% en 8 a 12 semanas.
    Tienen un alto perfil de seguridad, con reacciones adversas escasas. Entre éstas tenemos la hipoacidéz, que favorece la colonización bacteriana y la aparición de neumonías nosocomiales (12).
    Estudios primitivos sobre la cimetidina en animales y humanos demostró la habilidad de incrementar la diferencia del potencial transmucosos gástrico, indicando una intensificación de la integridad de la barrera mucosa gástrica. También protege al estómago de la lesión mucosa inducida por la aspirina, incrementa la producción de moco gástrico y contenido glicoproteico del moco, lo cual contribuye a la acción protectora del moco. Incrementa la secreción mucosa de bicarbonato, incrementa la circulación sanguínea de la mucosa gástrica, los cuales previenen la hipoxia mucosa.Esto se ve en pacientes en shock o críticamente enfermos. Se ve también incremento en la síntesis endógena de prostaglandinas en la mucosa, e incrementos en la frecuencia de renovación de células epiteliales, un factor importante en la curación de la mucosa.
    Desde la cimetidina, como supresora de la secreción ácida e incrementadora de la defensa mucosa, este es un importante instrumento terapéutico en el manejo de desórdenes relacionados al stress (13).
    Pero son numerosos los reportes que informaron sobre los efectos adverso de la cimetidina. A nivel del SNC puede producir confusión, desorientación temporoespacial, agitación,convulsión. A nivel endócrino puede producir ginecomastia, galactorrea, impotencia sexual y posibilidad de disminución de la espermatogénesis. Además se ha comprobado interacción con más de 25 tipos de drogas, por actuar sobre el citoctomo P450, inhibiendo de esta forma el sistema microsomal hepático. La mayoría de estos efectos adversos no son observados con el uso de ranitidina. De alli que esta droga puede ser usada con mayor seguridad que la cimetidina.
    La famotidina es una nueva droga dentro de este grupo de fármacos, recientemente fue lanzada al mercado. La droga es aproximadamente 10-15 veces más potente que la ranitidina y 40-60 veces más potente que la cimetidina para inhibir la secreción gástrica. La eficacia y perfil de seguridad parece ser similar al de la ranitidina (14).

Inhibidores de la bomba de protones (9)
    Son benzoimidazoles sustituidos que bloquean a la ATPasa H+/K+, lo cual provoca una notable inhibición de la secreción ácida.
    Los fármacos de éste grupo son el omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol. La inhibición que inducen es irreversible y la secreción ácida solo puede producirse a partir de una nueva síntesis enzimática que requiere un período superior a las 24 horas.
    Atraviesan la placenta y la barrera hematoencefálica mínimamente. Son eliminados por vía renal.
    Se obtienen tazas de cicatrización de la úlcera duodenal, 50 % a 80 % en 2 semanas de tratamiento y 80 % a 100 % en 4 semanas, con 20 a 40 mg de omeprazol, 30 a 60 mg de lanzoprazol, 40 a 80 mg de pantoprazol; y en úlceras gástricas, 70 % a 80 % en 4 semanas y 90 % a 95 % en 8 semanas.
    El efecto indeseable es la hipergastrinemia, en tratamientos prolongados, como consecuencia de la anacidéz mantenida, aunque estudios de farmacovigilancia a largo plazo han demostrado que la hipergastrinemia y la hiperplasia de células enterocromafines nunca puede llegar a ser clínicamente relevante.
    Otro inconveniente es el efecto inhibidor sobre citocromo P450, lo cual puede interferir en la biodisponibilidad de otros fármacos.
    En la prevención de las lesiones gástricas agudas por stress, el sucralfato podría ser indicado como un citoprotector parcial y el omeprazol o lanzoprazol como antisecretante en la prevención de estas lesiones (15).

Anticolinérgicos-antimuscarínicos
    Los anticolinérgicos clásicos tienen una acción poco potente y presentan mayores efectos adversos, aunque la pirenzepina posee acción antisecretora con escasos efectos adversos y su eficacia es inferior a los que se obtienen con los antagonistas H2.
    La pirenzepina es un antagonista selectivos de los receptores muscarínicos M1, que se encuentran en las células apriétales gástricas, lo que le confiere propiedades antisecretoras ácidas y de pepsina. Su efecto sobre los receptores muscarínicos M2 parece de menor importancia. Las propiedades citoprotectoras significativas de la pirenzepina han sido observadas en una variedad de ulceraciones pépticas experimentalmente inducidas. Su actividad protectora puede ser debido al aumento del flujo sanguíneo de la mucosa gástrica, aumento en la diferencia de potencial eléctrico gástrico transmural.
    Gracias a sus propiedades, su utilidad clínica está demostrada en el síndrome de Zollinger Ellison, úlceras por stress, sangrado gastrointestinal agudo. En la mayoría de los estudios se encontró buena tolerancia, con escasos efectos adversos, los cuales ocurrieron a nivel cardíaco, urinario, salival y ocular. El uso clínico de pirenzepina solo o asociado a bloqueantes H2 es recomendado en pacientes con úlcera péptica, úlceras agudas por stress, HDA y aquellos sin respuesta a los antagonistas H2 (16).

2. "Agentes con propiedades protectoras de la mucosa gástrica"
Sucralfato
    Protector de la mucosa gástrica debido a la capacidad de unirse a las proteinas y formar una capa en el fondo del cráter ulceroso, a su capacidad para unirse a la pepsina y a su efecto estimulante sobre la síntesis de moco, bicarbonato y prostaglandinas. El sucralfato administrado en dosis de 1 gr / 4 veces al día o 2 gr cada 12 horas, es similar a los anti H2 en la cicatrización de la úlcera duodenal en 4 semanas. En cambio, en la úlcera gástrica el efecto es algo inferior a los que producen los anti H2 (9).
    Comparados con los antagonistas H2 se demostró que necesitan menos requerimientos de cuidados para la profilaxis de la úlcera por stress y que podrían ahorrarse aproximadamente $30.000 por cada cama de UTI por año si se usara sucralfato y no anti H2 (12).
Bismuto coloidal
    Estas sales se transforman en la cavidad en complejos insolubles formando una capa protectora.
    Además inactivan a la pepsina, estimulan la síntesis de moco, bicarbonato y prostaglandinas y posee efecto bactericida sobre el Helicobacter pílory.
    Administrados en dosis de 240 mg / 2 veces al día cicatriza tanto las úlceras duodenales como las gástricas.
    Los efectos indeseables más frecuentes son diarrea, estreñimiento y un color negruzco de la mucosa oral y de las heces (9).
Fármacos con propiedades antisecretoras y protectoras: acexamato de zinc
    Inhibe la degranulación de mastocitos, estimula la síntesis de moco y prostaglandinas. En dosis de 900 mg por día tiene una efectividad similar a los anti H2. Es útil para prevenir las lesiones inducidas por AINES (9).
Prostaglandinas
    Dentro de éstas tenemos al misoprostol, arbaprostilo, emprostilo, rioprostilo.
    Su utilidad es inferior en la cicatrización de la úlcera péptica. En dosis altas presentan mayores efectos adversos.
    Por su acción sobre la contractilidad uterina están contraindicados en mujeres gestantes (9).
    Algunos estudios demostraron que el misoprostol es igualmente efectivo que los antiácidos en la prevención de la úlcera por stress y sangrado en pacientes quirúrgicos que hacen a su post-operatorio en UTI (17).

Esquema terapéutico
    Los antiácidos administrados cada 1 o 2 horas mantienen un Ph por encima de 3,5 con lo cual se inactiva la acción de la pepsina. Los anti H2 y los inhibidores de la bomba de protones ofrecen mayor comodidad en su administración y a diferencia de los antiácidos, permite la visión endoscópica sin perturbaciones de la mucosa gástrica.
    En este aspecto el sucralfato ha demostrado producir menos porcentaje de neumonía nosocomial (12).
    Una alternativa a estos fármacos lo constituyen el misoprostol, la pirenzepina y otros, los cuales se utilizan en los casos resistentes al tratamiento habitual, evaluando siempre sus ventajas y desventajas (4).

Conclusión
    En la actualidad ya no se contempla el tratamiento como una acción terapéutica meramente encaminada a cicatrizar el nicho ulceroso, sino lo que se intenta es hacer profilaxis de estas lesiones en todos aquellos pacientes que estén expuestos a sufrir este tipo de patologías, que como lo hemos mencionado anteriormente son aquellos pacientes críticos, en shock, internados en UTI y que están sometidos a situaciones de stress.
    De allí que en esta patología como en muchas otra lo más importante es la prevención.

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