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    El interés por la cardiología pediátrica en los últimos treinta años deriva del proceso en logros diagnósticos y terapéuticos que ha llevado a esta especialidad a un gran crecimiento, que prosigue en nuestros días de la mano de progresos bioquímicos y tecnológicos aplicados a la medicina.

    El trabajo realizado a continuación intenta revisar los efectos de la indometacina sobre el conducto arterioso del feto y del recién nacido(RN) y de cómo el mismo fármaco puede ser perjudicial o beneficioso según el momento y la indicación que justifiquen su administración.

EL CONDUCTO ARTERIOSO (CA).

    El CA es un vaso que durante el período fetal comunica la bifurcación de la arteria pulmonar con la aorta descendente. En esta etapa la mayor parte del aporte sanguíneo evita la circulación pulmonar y va hacia la aorta a través del CA(1), el cual se mantiene permeable con bajas tensiones de oxígeno y con suficientes niveles circulantes de prostaglandina E2(PG E2)(2).

    En condiciones normales se cierra funcionalmente en el momento del nacimiento simultáneamente con el foramen oval y el conducto venoso, las tres comunicaciones que derivan la sangre venosa al corazón izquierdo en la vida fetal. El fallo de los mecanismos normales de cierre de estas estructuras determina la persistencia de comunicaciones anómalas(3). Dichos cortocircuitos se manifiestan por insuficiencia cardíaca y lo hacen al final del período neonatal, excepto el CA en niños con bajo peso al nacer o prematuros que aún no han desarrollado su capa muscular arteriolar y en los que la sintomatología es más precoz(4). En el caso del CA, su falta de cierre en la primera semana de vida o su reapertura luego del cierre funcional, da lugar a la forma más frecuente de comunicación entre grandes arterias (1)cuya prevalencia es del 15% y se relaciona principalmente con prematurez y bajo peso al nacer(4), también en niños nacidos a gran altura, el 70% de RN con síndrome de rubéola congénita y asociado a otras cardiopatías congénitas(CC)como coartación de aorta, transposición de grandes vasos, retorno venoso anómalo total o estenosis pulmonar con tabique intacto(1).

    Fisiológicamente el factor más importante que estimula el cierre del CA en el momento del nacimiento es el aumento de la concentración de oxígeno , que actúa directamente sobre el músculo liso de la pared del CA, respuesta que aumenta con la edad gestacional(EG). Otro factor es el nivel de prostaglandinas(PGs) circulantes, alto en el feto asegurando su permeabilidad, en comparación con el adulto. Por lo tanto, el tono de la pared del CA está determinado por la interacción entre el oxígeno y su efecto constrictor y las PGs con su efecto dilatador(1).

EL FARMACO EN CUESTION.

    La indometacina es uno de los más potentes inhibidores de la síntesis de PGs al inhibir a la enzima ciclooxigenasa que, usando de sustrato al ácido araquidónico, produce la cascada de PGs: E2, F2a , I2, tromboxano A2 y D2. Es un potente analgésico, antipirético y antiinflamatorio no esteroide que se utiliza como alternativa de la cirugía para producir el cierre del conducto arterioso persistente(CAP) en los diez días posteriores al nacimiento en el RN con CA permeable hemodinámicamente significativo, además de aliviar los síntomas asociados a la insuficiencia cardíaca; y dentro del ámbito de la obstetricia es usado como agente tocolítico en la amenaza de parto prematuro(2).

    El régimen típico para tratar el CAP en el RN consiste en la administración intravenosa de 3 dosis de indometacina, una cada 12 a 24 horas(según la diuresis) de la siguiente forma(1):

* dosis inicial: 0,2 mg/kg

* 2da. dosis: menos de 48 hs. de vida: 0,1 mg/kg

* 3era. dosis: menos de 48 hs. de vida: 0,1 mg/kg

    La principal limitación es la nefrotoxicidad, debiendo suspender el tratamiento si el volumen urinario disminuye a menos de 1 ml/kg/hora, la creatininemia es mayor de 1,7 mg/dl, hubiera signos de enterocolitis necrotizante (ECN), hiperbilirrubinemia y trombocitopenia(1).

EL EFECTO BENEFICIOSO.

    Si bien el tratamiento médico del CAP se basa primariamente en oxígenoterapia junto a la restricción de líquidos, que puede asociarse a la administración de diuréticos, intentando minimizar los efectos de la sobrecarga de volumen cardiovascular(1); cuando el flujo del CAP es hemodinámicamente significativo, y ante la falla del manejo inicial, la indometacina parece ser el enfoque preferible para tratar el CAP sintomático en niños prematuros, resultando en cierre ductal en un 79% (5).

    Así, el factor más importante que determina el remodelamiento anatómico y cierre permanente del CA es el grado de constricción después del tratamiento con indometacina. Dicha constricción a nivel del músculo ductal produce una región de hipoxia isquémica que inicia el proceso de cierre permanente (6).

    Estudios previos han demostrado que niños prematuros con evidencia de flujo ductal por Doppler después de recibir las 3 dosis estándar de indometacina, tienen un 85% de probabilidad de reapertura del CA en el futuro, pero si no existe tal evidencia postratamiento la incidencia de reapertura es menor al 20%. Trabajos más recientes concluyeron que un curso prolongado de 6 dosis de indometacina son más efectivos que las 3 dosis estándar, aumentando la incidencia de cierre ecocardiográfico del CA y una disminución en su reapertura. A pesar de ese aumento de efectividad, los valores de reapertura y necesidad de ligadura quirúrgica aún fueron altos en niños con CA parcialmente cerrado(6)

    Lo mencionado hasta aquí invita a que otros enfoques terapéuticos sean desarrollados por lo que estudios experimentales en fetos de ratas han demostrado modificaciones del calibre del CA luego de la administración de indometacina asociada a un inhibidor del óxido nítrico:la nitro-L-argininametilester (L-NAME) debido a los efectos aditivos de ambos agentes, lo que sugiere un posible método de tratamiento para el CAP (7).

COMO TOCOLITICO: CUIDADO.

    Por otra parte la indometacina ha sido usada como agente tocolítico para tratar la amenaza de parto prematuro desde los años´70, aunque se sabe que cruza libremente la placenta y puede inhibir la síntesis de PGs en tejidos fetales (8). La base de este enfoque terapéutico es la eficacia demostrada por los fármacos uteroinhibidores y de los inductores de maduracion pulmonar fetal(corticosteroides: betametasona).Los uteroinhibidores de primera elección son los betamimeticos(clorhidrato de isoxuprina) que ademas producen efectos cardioaceleradores, vasodilatadores e hipotensores, en la madre ,atribuidos a dosis inadecuadas; y en el feto el efecto mas importante es la taquicardia, que no alcanza al 50% de la taquicardia materna. No se han encontrado alteraciones neurológicas ni bioquímicas en los niños seguidos a largo plazo, solo en algunos RN se puede presentar ligera hipoglucemia y acidosis metabólica. La segunda elección son los fármacos antiprostaglandinas: indometacina, cuya accion sobre el utero detiene el parto prematuro pero sobre el feto produce constricción del CA y aumenta la frecuencia de aparicion de hipertensión pulmonar en el RN. El efecto sobre el CA es mas manifiesto cuanto mas proxima al termino este la gestación, aparentemente a partir de las 32 semanas, por lo cual se recomienda su uso hasta la semana 31 de gestación (9); de 100 a 175 mg por dia (via oral o rectal) y por no mas de 3 dias (10).

    Estudios que compararon los efectos del tratamiento materno con indometacina y un agente betasimpaticomimetico (nilidrina) concluyeron que la indometacina causa constricción transitoria del CA y esa respuesta aumenta con la edad gestacional; por lo que se recomienda la vigilancia ecocardiografica de la hemodinamia cardiaca fetal cuando son usados inhibidores de la síntesis de PGs (10)(11).

    En la actualidad se registran detalles minuciosos de la anatomia, funcion y hemodinamia cardiaca fetal mediante ecocardiografia (en modo M, bidimensional, Doppler y color) con un abordaje transabdominal desde el inicio del segundo trimestre (12).

    Ademas, esta comprobado que la combinación de betametasona e indometacina administradas antes del nacimiento causa un mayor nivel de constricción del CA fetal, lo cual contribuiria a la perdida de la respuesta ductal y al aumento de casos de CAP (8).

NUEVOS REPORTES DEL ROL ANTANATAL DE LA INDOMETACINA.

    Es sabido que las PGs juegan un papel significativo en el mantenimiento del CA permeable en el feto y RN prematuro, la indometacina produce su constricción en ambos estadios (5)(10)(11). Sin embargo, lo sorprendente es que RN prematuros quienes han sido expuestos a indometacina brevemente antes de nacer (durante la tocolisis materna), tienen un aumento en la incidencia de CAP después del nacimiento que es resistente al tratamiento postnatal con indometacina (8)(13). La indometacina induce a la constricción "in utero" del CA, lo cual produce hipoxia parietal y su remodelación (cambios similares a los observados durante el estrechamiento postnatal del Ca del RN). Estudios in vivo dan la hipótesis de que la constricción in utero incrementaria el engrosamiento de la zona avascular del Ca, lo cual conduciria al aumento progresivo de un factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), oxido nitrico (ON) y perdida de celulas de músculo liso asociados con una disminución significativa en la distensibilidad de los tejidos y su máxima capacidad contráctil (13). Asi, el 80% de los fetos expuestos a indometacina antenatal tienen constricción del CA in utero, frecuentemente asociado a regurgitación tricuspidea, lo cual aumenta con la edad gestacional. Dicha constricción usualmente se resuelve dentro de las primeras 24 horas después de la discontinuacion de la indometacina. Sin embargo, después de esa estrechez inicial la capacidad del CA para contraerse activamente en respuesta al oxigeno o al fármaco, es limitada. Esa perdida de respuesta prebablemente refleje un daño isquemico primario en el interior de su pared y tambien se da ante el aumento de presion de oxigeno que ocurre después de nacer; explica por que esos niños responden pobremente a la terapia neonatal con indometacina, requiriendo ligadura quirúrgica para tratar el CAP (8).

    Estas observaciones experimentales en feto de cordero ayudan a explicar los resultados de ensayos clinicos (8) que examinaron la incidencia de CAP en RN prematuros ,hijos de madres en quienes fracaso la tocolisis con indometacina y nacieron dentro de las 72 horas luego de ser expuestos a esta fármaco in utero. En ellos la incidencia de CAP que necesita ligadura quirúrgica por falta de respuesta a la terapia con indometacina se ha incrementado significativamente (13).

    Entre otras complicaciones neonatales luego de la exposición fetal a indometacina se ha encontrado un alto riesgo de padecer enterocolitis necrotizante (ECN), hemorragia intracraneal y disfunción renal, sobre todo en RN prematuros y por la tocolisis materna, los cuales son mucho mas susceptibles que los RN de termino. De estos hallazgos, el 81% de los RN nacieron dentro de las 48 horas luego de ser expuestos, sin que se encontrara relacion entre las complicaciones y el tiempo transcurrido desde la ultima dosis (8).

CONCLUSIONES.

    Sabiendo que actualmente el diagnostico de curiosidad malformativa en el RN ha cambiado por la necesidad de un diagnostico precoz de sospecha clinica ante las posibilidades curativas actuales, tanto medicas como quirúrgicas; podemos concluir que la indometacina como eleccion para tratar el CAP continua dando buenos resultados. Si a lo anterior le sumamos los beneficios de prolongar la terapeutica estandar, ademas de los efectos aditivos que muestra con otros agentes para promover el cierre de un CA permeable en el RN, estamos ante nuevas posibilidades como metodos de tratamiento. Sin embargo, cuando es usada como tocolitico, sus efectos sobre el CA fetal nos recuerdan recomendar la vigilancia ecocardiografica de la hemodinámica cardiaca fetal, sobre todo por sus efectos dosis dependientes y mientras mas cerca del termino se encuentre el embarazo. Ademas, no solo porque la terapia antenatal con indometacina para la amenaza de parto prematuro aumenta el riesgo de complicaciones neonatales cuando esta terapia falla, sino tambien por la comprobada resistencia al tratamiento postnatal del CAP con indometacina en aquellos niños ya expuestos al fármaco en su vida fetal.

    Es asi como efectos contrarios de un mismo fármaco se encuentran separados por una delgada linea que limita la vida intrauterina de la neonatal.