La insuficiencia cardíaca es un síndrome caracterizado por la presencia de síntomas y signos de hipertensión venosa pulmonar (disnea) o sistémica (edema) o ambos, o de gasto cardíaco bajo (fatiga), atribuibles a disfunción mecánica del corazón y producidos como consecuencias de alteraciones hemodinámicas, renales y neurohumorales constituyendo además la vía final común de diversas patologías.(1)

    Presenta una prevalencia e incidencia elevada (2), además de una alta mortalidad y morbilidad (3).

    El modelo neurohormonal de insuficiencia cardíaca impuesto en la década de 1980 estuvo destinada a comprender mejor los mecanismos fisiopatológicos reemplazando a los anteriores que era el cardiorrenal y el hemodinámico.

    Los nuevos enfoques terapéuticos cambiaron a partir de la realización de grandes ensayos clínicos que comienzan en la década de 1980 y 1990 (4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14)

    Fármaco utilizado desde 1775 (15), en diversas patologías cardiovasculares, fue muy utilizada en todo el mundo hasta la década de 1970, seguramente por las pocas opciones terapéuticas en esos años.

    La mayor parte de la digoxina se absorbe en el duodeno y en la parte superior del yeyuno, teniendo un alto volumen de distribución, siendo su mayor tejido de reserva el músculo esquelético. Su eliminación es exclusiva por excreción renal, presentando una vida media de eliminación de 24 a 48 horas. Teniendo en cuenta este último dato, al administrar una dosis cada 24 horas, el factor de acumulación será 2-3,41, esto significa que al alcanzar el estado de meseta con niveles séricos serán 2-3,41 veces mayores que los obtenidos con la primera dosis, por lo tanto se necesitarán de 4 a 8 días de tratamiento para superar el 90 % del nivel de la meseta.

    Vemos en la actualidad indicaciones a los pacientes con insuficiencia cardíaca administrar digoxina 5 veces a la semana, y una interrupción inexplicada e irracional durante 48 horas.

    Porque decimos esto: teniendo en cuenta la vida media de la digoxina, la digoxinemia cae por debajo del 50 %, llegando a niveles subterapéuticos con empeoramiento signosintomatológico.

    Son bien conocidas las acciones de los digitálicos (siempre teniendo en cuenta que el ejemplo y la droga más utilizada es la digoxina) por lo tanto, se hará un comentario de los ensayos clínicos más importantes de éste fármaco.

Se realizó un metanálisis sobre 7 estudios (16) de los 61 publicados a la actualidad, donde se demostró que los pacientes que tenían síntomas de insuficiencia cardíaca con disfunción sistólica leve a moderada obtuvieron beneficios desde el punto de vista clínico.

    Los ensayos clínicos más representativos fueron 3:

    Este estudio fue diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de la digoxina en pacientes con ritmo sinusal que tenían insuficiencia cardíaca moderada a severa secundaria a disfunción sistólica. Las características: multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de 2 meses de duración, con una fase de doble ciego de retiro de la droga con una duración de 12 semanas.

    Fueron incluidos 88 pacientes en clase funcional II-III de la NYHA.

    Los puntos finales primarios evaluados fueron:

• Tiempo de ejercicio máximo con banda deslizante

• Distancia alcanzada durante la caminata de 6 minutos

• Incidencia de falla del tratamiento

• Tiempo transcurrido hasta la falla del tratamiento

Tabla N° 1. Características de los pacientes ingresados

    De los puntos finales enunciados la caminata de 6 minutos no demostró un efecto estadísticamente significativo con respecto al placebo. Si fue estadísticamente significativo el empeoramiento que tuvieron los pacientes del grupo placebo (p= 0,003) de la capacidad máxima de ejercicio con respecto a los que recibían digoxina. Además los pacientes del grupo placebo tuvieron mayor porcentaje de fallas del tratamiento (39 vs 19 %) y un tiempo más corto hasta la aparición de dichas fallas (p= 0,037).

    A pesar de la dosis media de digoxina empleada 0,375, no hubo signos o síntomas de intoxicación digitálica.

    Este estudio demostró una fuerte evidencia de que la digoxina tuvo una eficacia clínica en pacientes con disfunción sistólica del VI, con ritmo sinusal y síntomas leves a moderados de insuficiencia cardíaca.

    Con este estudio fue diseñado para saber si la digoxina constituía junto con los I-ECA una estrategia terapéutica adecuada y que efecto produce el retiro de la digoxina en pacientes que ya estaban recibiendo al mismo tiempo diuréticos e I-ECA..

    Fueron incluídos 178 pacientes que estaban en clase funcional II-III de la NYHA, con FEVI < 35 %, diámetro de fin de diástole del VI > 60 mm, evidencias de reducción de capacidad para el ejercicio y ritmo sinusal.

    El ensayo tuvo una fase previa, donde se ajustaron la dosis de digoxina para obtener una digoxinemia entre 0,9 - 2,0 ng/ml y dosis óptima de captopril o enalapril y de los diuréticos.

    Fueron seleccionados al azar a recibir placebo 93 pacientes y digoxina 85 pacientes.

    El punto final primario era comparar los dos grupos con respecto a:

• Frecuencia de retiro del estudio con respecto al emperoramiento de la insuficiencia cardíaca

• Tiempo hasta el retiro

• Cambios en la tolerancia al ejercicio

    El punto final secundario era evaluar los efectos de la suspensión de la digoxina sobre la calidad de vida, clase funcional, sensación de mejoría o empeoramiento, síntomas y las mediciones ecocardiográficas.

    Durante el período de la selección al azar, 23 pacientes del grupo placebo y 4 del grupo digoxina requirieron intervención terapéutica por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (p< 0,001).

    En el seguimiento los pacientes que recibieron digoxina se mantuvieron estables y fue muy alto el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en los pacientes del grupo placebo. La tolerancia al ejercicio máximo en la banda deslizante y la resistencia al ejercicio se mantuvo constante en los pacientes del grupo digoxina y disminuyó significativamente en el grupo placebo (p= 0,033 y p=0,01 respectivamente)

    Con respecto a los puntos finales secundarios es interesante saber como evaluaron los investigadores y la autoevaluación de los pacientes sobre el curso clínico del síndrome.

    Según los investigadores en el 27 % de los pacientes del grupo placebo y el 19 % de los que recibieron digoxina se observó un deterioro en la clase funcional (p=0,019)

    De acuerdo a la autoevalución de lo que sintieron los pacientes en el 31 % del grupo placebo y el 9 % de los que continuaban con digoxina manifestaron sentirse moderadamente o mucho peor (p=0,007).

    Los autores de este ensayo concluyeron que la suspensión de la digoxina acarrea muchos riesgos en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, disfunción sistólica del VI y con ritmo sinusal tratados con diuréticos e I-ECA, aún en aquellos con síntomas leves, estabilidad clínica y con tratamiento óptimo.

    Este estudio tenía grandes expectativas, para los que defendían al fármaco o los que estaban encontra del mismo como droga útil para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica con ritmo sinusal.

    A diferencia de los estudios anteriores que juntaron entre ambos 266 pacientes, éste ensayo estudió a 7788 paciente. Fue un estudio multicéntrico, fueron asignados al azar a digoxina o placebo. 6800 pacientes con una FEVI < 45 % fueron incorporados al estudio principal: 3397 pacientes al grupo digoxina y 3403 al grupo placebo, los restantes 988 pacientes fueron asignados a un estudio auxiliar: 492 al grupo digoxina y 496 al grupo placebo.

    El punto final primario era analizar el efecto de la digoxina sobre la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca, ritmo sinusal y tratamiento I-ECA y diuréticos. Los puntos finales secundarios más importantes para analizar fueron: mortalidad por causas cardiovasculares, muerte por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y hospitalización por otras causas: sospecha de intoxicación digitálica. Tuvo un seguimiento de 3 años y 1 mes. Este estudio tuvo resultados importantes para analizar:

    Un 13.7 % de los pacientes estaban en clase funcional I, 53.3 % en clase funcional II, el 30.7 % en clase funcional III y el 2,2 % en clase funcional IV. Teniendo en cuenta esto decimos que 6658 pacientes estaban en clase funcional I-II-III. La relación cardiotorácica fue > 0.55 % solo en el 34.6 % de todos los pacientes, esto hable de una muy baja prevalencia de agrandamiento cardíaco. La causa primaria de insuficiencia cardíaca fue isquémica en un 70 %. 64.7 % de los pacientes tenían infarto previo y un 27 % tenían angina crónica estable.

    Con respecto a la mortalidad hubo 1181 muertes en el grupo digoxina (34.8 %) y 1194 en el grupo palcebo (35 %) p= 0,8. Si hubo una tendencia menor de riesgo de mortalidad atribuible a empeoramiento de la insuficiencia cardíaca: 334 muertos en el grupo digoxina y 449 en el grupo placebo p= 0,06. Menos pacientes fueron hospitalizados por empeormiento de la insuficiencia cardíaca en el grupo digoxina: 910 pacientes contra 1180 del grupo placebo p< 0,001. También fue estadísticamente significativa el riesgo asociado de muerte debida al empeoramiento de la insuficiencia cardíaca u hospitalización relacionada con dicho diagnóstico: 104 pacientes en el grupo digoxina y 129 en el grupo placebo p< 001. Fue muy bajo el porcentaje de internación por intoxicación digitálica: 2 %.

    Se concluyó que la digoxina no tiene efectos sobre la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca que además están tratados con diuréticos e I-ECA, pero si disminuyó en forma significativa la frecuencia de internaciones por empeoramiento progresivo y la muerte por empeoramiento e internación.

    Las observaciones sobre los aspectos metodológicos realizados por el Dr Oliveri y col (20) podemos resumirlas de la siguiente manera:

• Las 2/3 partes de los pacientes estaban en clase funcional I-II de la NYHA, a diferencia de los estudios comentados anteriormente.

• Los mejores resultados del estudio DIG se observaron en pacientes con clase funcional III-IV

• El 27 % de los pacientes tenían isquemia activa que según estudios predispone a intoxicación digitálica

• La digoxinemia con respecto a los otros ensayos era más bajo

• La validez de las conclusiones de este ensayo después de los expuesto generan muchas dudas

    Niveles terapéuticos y subterapéuticos. ¿ Sirve dosar la digoxina en plasma ?

    Decimos que existe un nivel terapéutico de digoxina cuando oscila entre 0.8-0.9 a 1.7-2.0 ng/ml. Los estudios PROVED y RADIANCE tuvieron una digoxinemia de 1,2 ng/ml de promedio y el ensayo DIG 1,0 ng/ml.

    Se observó en el PROVED que los pacientes con digoxinemias entre 0,5-0,9 ng/ml empeoraron al suspender la digital, sugiriendo que tener entre 0,8 a 0,9 no es la mínima concentración terapéutica, ya que los niveles hasta ahora considerados subterapéuticos tienen efecto en los pacientes, al menos a corto plazo. El límite superior se estableció en base a que, por debajo del mismo, el porcentaje de pacientes con síntomas o trastornos electrocardiográficos de intoxicación digitálica es pequeño.

Los niveles terapéuticos son una referencia estadística pero no constituyen garantía de eficacia y no toxicidad en cada pacientes en particular. En cambio, los niveles de un paciente con respuesta clínica a la droga y sin signos de toxicidad, pueden servir como guía para ese mismo paciente.(21)

• La digoxina debe administrarse en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica sintomática o asintomática con fibrilación auricular.

• En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica avanzada, con FEVI deteriorada en grado moderado a severo, en clase funcional III-IV y ritmo sinusal

• Debe administrarse todos los días, ajustándose la dosis de acuerdo a los parámetros renales, principalmente el clearence de creatinina y en pacientes ancianos

• La digoxina está contraindicada en los pacientes con bradicardia, bloqueo AV de segundo y tercer grado, enfermedad del nódulo sinusal, síndrome de Wolff-Parkinson-White, miocardiopatía hipertrófica asimétrica obstructiva, hipokalemia e hipercalcemia.

1. Navarro-López F.; de Teresa E.; López-Sendón J.; Castro Beiras A. Guias del diagnostico, clasificación y tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca y del Shock Cardiogénico. Grupo de trabajo de insuficiencia Cardíaca de la Sociedad Española de Cardiología. Rev. Esp. Cardiol 1999; 52 supl. 2:1.

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5. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions.N Eng J Med 1992; 327: 685-691.

6. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. 1991; 325: 293-302

7. Sogaard P, Gotzsche C, Ravkilde J, Thygsen K. Effects of captopril on ischemia and dysfunction of the left ventricle after myocardial infarction. Circulation. 1993; 87: 1093-1099.

8. The Acute Infartion Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortaliyy and morbility of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342:.821-828.

9. Vantrimpont P, Rouleau JL, Wun CC, Ciampi A, Klein M, Sussex B, Arnold JM, Moye L, Pfeffer M for the SAVE Invetigators. Additive Benefical effects of beta-blockers to angiotensin-converting enzyme inhibitors in the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) Study . J Am Coll Cardiol 1997; 29: 229-236.

10. Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE, Bagger H, Eliansen P, Lyngborg K, Videbaek J, Cole DS, Auclert L, Pauly NC, Aliot E, Persson S, Camm AJ, for the trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. A clinical trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 333: 1670-1676.

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17. Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE y col. On behalf of the PROVED Investigative group: Randomized study assesing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure: Results of the PROVED trial. J Am coll Cardiol 1993; 2: 955-962.

18. Packer M, Gheorgiade M, Young JB y col for the RADIANCE Study: withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting-enzyne inhibitors. N Engl J Med 1993; 329: 1-7.

19. The Digitalis Investigations Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N. Engl J Med 1997; 336: 525-533.

20. Oliveri y col. Insuficiencia Cardiaca. Editorial Panamericana. Cap. 38. Pag. 469-470.

21. Oliveri R, José Tessler y Alejandro Spinetta. Insuficiencia Cardiaca. Editorial Panamericana. Cap. 38. Pag. 459.