Estatinas: prevención primaria y secundaria de la hipercolesterolemia

Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina - N° 125 – Marzo 2003

Pág. 15-18

ESTATINAS: PREVENCION PRIMARIA Y SECUNDARIA DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA

Dr. Rubén Oscar SOSA, Srta. Mariela Cecilia GARAY MICHELLON, Dra. Noemí Karina OLIVELLO WHITE,

Dra. Marisa Alejandra RODAS, Dr. Juan Carlos RUSIN

INTRODUCCION

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en los países industrializados, y no es de sorprender que de cuenta de una proporción importante de los gastos de atención de la salud. En los Estados Unidos, se ha estimado que alrededor de un tercio de los costos se deben a enfermedad coronaria (EC). Los gastos anuales debidos a EC, se han estimado en más de US$ 50 billones y si también se incluyen los gastos indirectos relacionados fundamentalmente con la falta de productividad, este monto se duplica. Además, los gastos anuales debido a los accidentes cerebrovasculares (ACV) también son elevados, estimados alrededor de US$ 30 billones y casi US$ 45 billones si se incluyen costos indirectos, así como las costosas secuelas clínicas y procedimientos utilizados para tratar la aterosclerosis. (1)

Uno de los principales factores de riesgo de enfermedad cardiovascular es el aumento del colesterol sérico, con alta prevalencia en los países industrializados, y que juega un papel importante en el desarrollo de aterosclerosis.

La participación de éste en la enfermedad cardiovascular nos ha llevado a realizar la siguiente revisión bibliográfica, con el objetivo de responder los siguientes interrogantes:

¿Aporta algún beneficio el tratamiento con estatina a los pacientes con hipercolesterolemia?
¿Cuáles son los criterios de selección para iniciar la farmacoterapia hipolipemiante?
¿Se deben administrar estatinas para reducir el riesgo cardiovascular aún a los pacientes de riesgo aumentado pero con niveles "normales o bajos" de colesterol?
¿El tratamiento con estatinas es costo – eficaz?

MATERIAL Y METODOS

Para la realización de la presente revisión bibliográfica, los autores procedieron a la búsqueda de material en Medline y Cochrane, artículos en lengua inglesa. Se utilizaron las siguientes palabras clave: hypercholesterolemia – cholesterol – atherosclerosis – dyslipemia – prevention – cost-efectiveness – statin.

También fueron consultados artículos en las siguientes revistas: JAMA, Circulation, y New England Journal of Medicine.

DESARROLLO

En mayo de 2001, el Panel para el Tratamiento de Adultos III (ATP III) del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (National Cholesterol Education Program -NCEP-) emitió recomendaciones para el dignóstico y tratamiento de la hipercolesterolemia, que representa un avance importante en la determinación del riesgo. Las precedieron las del ATP I (1988), que señalaban la estrategia para la prevención primaria de la EC en personas con niveles elevados de colesterol LDL (c-LDL) >160 mg/dl o niveles moderadamente elevados: 130-159 mg/dl, pero asociado a dos factores de riesgo coronario; y las del ATP II (1993), que además de las pautas anteriores define la importancia de disminuir el valor del c-LDL a menos de 100 mg/dl en pacientes con EC conocida, es decir prevención secundaria (2-3). Luego de las recomendaciones del ATP II, se conocieron los resultados de ensayos a gran escala con inhibidores de la 3- hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (estatinas).

Dichos estudios son:

WOSCOPS ( West of Scotland Coronary Prevention Study): estudio de prevención primaria donde se incluyeron 6195 hombres con hipercolesterolemia moderada (192 mg/dl ± DE c-LDL) que nunca habían tenido infarto de miocardio, a los cuales se les suministró pravastatina 40 mg/día o placebo durante 4,9 años. Se obtuvo una disminución del 26% en la concentración de c-LDL y del 31% en los episodios cardiovasculares mayores. (4)
AFCAPS / TexCaps (Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study): basado en prevención primaria, evaluó el tratamiento con lovastatina 20-40 mg/día o placebo durante 5,2 años en 6605 sujetos de ambos sexos, en general sanos, con concentraciones promedio de c-LDL 150 mg/dl y de c-HDL <36 mg/dl para hombres y <40 mg/dl en mujeres. Se obtuvo una reducción del 25% del c-LDL y del 37% en los episodios cardiovasculares mayores. (5)
CARE (Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators): fue diseñado para evaluar la eficacia de estatinas en prevención secundaria. Se incluyeron 4159 pacientes con infarto de miocardio previo, colesterol plasmático por debajo de 240 mg/dl y c-LDL entre 115-174 mg/dl. El tratamiento consistió en 40 mg/día de pravastatina o placebo, administrados durante 5 años, tipo doble ciego y con asignación al azar. La droga disminuyó el c-LDL en un 32%. Los que recibieron pravastatina experimentaron una reducción del 24% de eventos coronarios fatales e infarto de miocardio no fatal, del 26% en la cirugía de bypass en las arterias coronarias, un descenso del 23% de angioplastia coronaria y del 31% en la frecuencia de ACV, en comparación con el grupo que recibió placebo. (6)
LIPID (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease): diseñado para evaluar las estatinas en prevención secundaria. Fueron asignados 9014 pacientes para recibir tratamiento con 40 mg/dl de pravastatina o placebo. La población en estudio consistió en hombres (83%) y mujeres (17%) de 31 a 75 años de edad, con EC clínica, que se había manifestado ya sea por antecedentes previos de infarto de miocardio o por internación por angina inestable, y con niveles de colesterol plasmático total de 155-292 mg/dl. El estudio fue interrumpido debido al beneficio significativo en el grupo de pravastatina luego de 6 años de seguimiento, ya que evidenció reducciones del colesterol total (18%), c-LDL (25%) y triglicéridos (12%), con un aumento del 6% en el c-HDL. Mostró además, una reducción del 24% en la mortalidad por EC, del 22% de mortalidad global y del 20% en la necesidad de revascularización. (7)
4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group): se incluyeron 4444 pacientes con EC y niveles de colesterol total entre 214-311 mg/dl, que fueron tratados con 20-40 mg/día de simvastatina o placebo, tipo doble ciego, al azar, durante 5 años. La simvastatina redujo el riesgo de eventos coronarios mayores (ECM) en un 34% y produjo cambios sustanciales en los niveles basales de lipoproteínas. Para cada reducción adicional del 1% en el colesterol total, el riesgo de ECM disminuía en 1,9%. Una reducción del 1% en el c-LDL redujo el riesgo de ECM en 1,7%. (8)

Los principales estudios con estatinas y los metanálisis resultantes aportaron un cimiento sólido para una revisión de las recomendaciones basadas en la evidencia. Estos prestigiosos estudios y otros datos analíticos, epidemiológicos y clínicos, sirvieron de base para las recomendaciones del ATP III. Éste mantiene el mismo criterio para prevención secundaria, pero llama la atención sobre las metas más estrictas, en pacientes con múltiples factores de riesgo (basados en el puntaje de Framingham), o en aquellos pacientes que tengan entidades que implican igual riesgo que el tener enfermedad coronaria (equivalentes coronarios), como ser: enfermedad vascular periférica, aneurisma abdominal aórtico, enfermedad arterial carotídea, trastorno isquémico transitorio o ACV trombótico y diabetes mellitus. En estos casos el ATP III establece como meta ideal bajar el c-LDL a menos de 100 mg/dl , igual que en prevención secundaria.

Se hace énfasis en que el manejo preventivo y terapéutico debe basarse en el riesgo absoluto de cada paciente en forma individual. (Tabla I)

TABLA I: Recomendaciones del ATP III. Nuevas características.

Clasifican ciertas patologías como equivalentes coronarios: enfermedad vascular periférica, aneurisma de aorta abdominal, enfermedad arterial carotídea sintomática, diabetes, ³ 2 factores de riesgo mayores con un riesgo de EC a los 10 años > 20%.

Asignan a los pacientes a 1 de 3 categorías de riesgo, y no a prevención primaria o secundaria:

Alto riesgo: EC o equivalente de riesgo coronario, con riesgo de sufrir un nuevo o recurrente evento coronario a los 10 años > 20%.

Riesgo intermedio: ³ 2 factores de riesgo mayores, con un riesgo de EC a los 10 años del 10-20%.

Bajo riesgo: 0-1 factor de riesgo mayor, con un riesgo de EC a los 10 años < 10%.

Calculan el riesgo de EC a los 10 años sobre la base de una versión modificada del sistema de puntuación del riesgo de Framingham.

Reclasifican la diabetes, que deja de ser un factor de riesgo mayor y pasa a ser un equivalente de riesgo coronario.

Modifican el objetivo de c-LDL de los pacientes con EC (o equivalente de riesgo coronario), que deja de ser £ 100 mg/dl y pasa a ser < 100 mg/dl, lo que significa que un objetivo de c-LDL inferior a 100 mg/dl podría ser beneficioso.

Por lo tanto el primer enfoque ante un paciente con dislipidemia es definir su riesgo. Esto implica que junto con la medición de c-LDL se deben identificar los factores de riesgo adicionales en cada paciente. (Tabla II)

TABLA II. Factores de riesgo.

Mayores

Tabaquismo

Hipertensión (³ 140-90 mm Hg)

C-LDL < 40 mg/dl

EC prematura (familiar de primer grado)

Edad: hombres ³ 45 años, mujeres ³ 55 años

Hábitos de vida aterogénicos:

Obesidad

Sedentarismo

Dieta aterogénica

Factores de riesgo emergentes:

Lipoproteína (a)

Homocisteína

Factores trombóticos / proinflamatorios

Alteración de la glucemia en ayunas

Enfermedad aterosclerótica subclínica

Síndrome metabólico:

Constelación de factores de riesgo lipídicos y no lipídicos con 3 o más de las siguientes características clínicas:

Circunferencia de cintura: > 101,5 cm (40 pulgadas) para hombres; > 89 cm (35 pulgadas) para mujeres

Triglicéridos: ³ 150 mg/dl

C-HDL: < 40 mg/dl en hombres, < 50 mg/dl en mujeres

Presión arterial: ³ 130-85 mm Hg

Glucemia en ayunas: ³ 110 mg/dl

Triglicéridos: ³ 200 mg/dl

Posteriormente a la publicación del ATP III, se dieron a conocer los resultados del ensayo clínico multicéntrico HPS (Heart Protection Study) del Medical Research Council British Council / British Heart Foundation. En el mismo se reclutaron 20.536 pacientes entre 40-80 años, del Reino Unido, entre julio de 1994 y mayo de 1997. Se tomó como criterio de inclusión la existencia de alto riesgo de cardiopatía coronaria, sin clara indicación para el tratamiento hipolipemiante. El estudio se dirigió particularmente a mujeres, mayores de 70 años de edad, diabéticos, pacientes con enfermedad vascular no coronaria y a pacientes con valores de colesterol en la media o por debajo de la media. Se investigaron dos regímenes: simvastatina 40 mg/día y una combinación de antioxidantes como: vitamina E 600 mg, vitamina C 250 mg y betacarotenos 20 mg/día. Los pacientes se distribuyeron en cuatro grupos de 5.000 personas cada uno, los que recibieron simvastatina únicamente, simvastatina y vitaminas, vitaminas solas o placebo durante 5,5 años. Al finalizar dicho ensayo se demostró que las vitaminas no aportaron ningún efecto beneficioso ni perjudicial en términos de enfermedad vascular. Por el contrario, se lograron efectos beneficiosos sorprendentes con la simvastatina, ya que redujo los eventos vasculares mayores a menos de un tercio en pacientes de alto riesgo, en quienes era incierta la indicación de tratamiento hipolipemiante, especialmente mujeres, personas mayores de 70 años y pacientes con niveles de colesterol < 100 mg/dl. (9-10)

No quedan dudas del beneficio de las estatinas, pero debemos destacar las recomendaciones del ATP III con respecto a que la dieta y el ejercicio pueden ser suficientes para reducir el c-LDL en aproximadamente el 50% de los pacientes en prevención primaria, dándole importancia trascendente a los cambios en el estilo de vida, como pilar terapéutico inicial.

Sin embargo, antes de aconsejar el uso extenso del tratamiento hipolipemiante, es necesario establecer si éste es costo – eficaz. El costo del tratamiento con estatinas depende en gran medida del nivel de riesgo en que se produce la intervención y la frecuencia de ese nivel de riesgo.

En prevención secundaria, el uso de estatinas ha demostrado ser costo – eficaz, sobre todo en pacientes con factores de riesgo múltiples para enfermedad coronaria. Un análisis económico de los datos recogidos del estudio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group) reveló que el tratamiento con simvastatina redujo en forma significativa el número y duración de las internaciones hospitalarias, lo que se tradujo en una reducción de los costos. (1-11)

En cambio es más controvertido el tratamiento con estatinas en prevención primaria donde el costo del tratamiento aumenta marcadamente a medida que los pacientes reducen los niveles de riesgo. Se estableció que el tratamiento con estatinas sólo era costo – eficaz en hombres con varios factores de riesgo para enfermedad coronaria, tales como: fumadores, con sobrepeso y con presión arterial elevada, pero también se demostró que era costo – eficaz para los hombres con bajo riesgo, entre 40-60 años de edad y en mujeres de bajo riesgo, entre 50-70 años, por el beneficio adicional del aumento del nivel de HDL. (1-12)

CONCLUSION

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad en adultos en el mundo. En la actualidad, se cuentan con elementos suficientes para identificar a los pacientes de riesgo, así como mejores tratamientos tanto para prevención primaria como secundaria de enfermedad cardiovascular. Con respecto a esto, no quedan dudas de los beneficios aportados por las estatinas, ya que demostraron ser eficaces para reducir el riesgo de ACV, de vasculopatías periféricas y otras vasculopatías tanto en pacientes con cifras elevadas de colesterol como en aquellos que presentaron niveles "normales o bajos" pero con riesgo aumentado.

En prevención secundaria el uso de estatinas ha demostrado ser costo – eficaz, especialmente en pacientes con múltiples factores de riesgo para enfermedad coronaria; aunque fueron costo – eficaces en prevención primaria sólo en hombres con varios factores de riesgo para enfermedad cardiovascular.

Es de destacar, que como las patentes de las estatinas expirarán en corto tiempo, es de esperar que los precios bajen, con lo cual serán más costo – eficaces, beneficiando en mayor medida a pacientes en prevención primaria.

BIBLIOGRAFIA

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