Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina - N° 125 – Marzo 2003

Pág. 30-31

Introducción : El asma continua siendo uno de los problemas de la salud pública mundial, según datos epidemiológicos ha ido incrementando su prevalencia en las últimas décadas, afectando a casi cien millones de personas en todo el mundo. Por tal motivo el interés por esta patología esta en aumento.

    Recientemente se ha reconocido a la inflamación y a la hiperreactividad de las vías aéreas como los principales mecanismos fisiopatogénicos. Las células que supuestamente intervienen son las células cebadas, eosinófilos, macrófagos, neutrófilos y linfocitos. Los mediadores liberados, histamina, bradicinina, leucotrienos C, D y E, factor activador de plaquetas y prostaglandinas E₂, F_2a y D₂, inducen una reacción inflamatoria inmediata e intensa que consiste en broncoespasmo, congestión vascular y edema. Aparte de provocar una contracción duradera del músculo liso y un edema en la mucosa de la vía respiratoria , los leucotrienos podrían justificar otras manifestaciones fisiopatológicas del asma como la mayor producción de moco y una alteración del transporte mucociliar.¹ En tal sentido, el uso combinado de corticoides y B₂ agonistas en el tratamiento tradicional de esta patología ha demostrado ser eficaz. Sin embargo, el uso a largo plazo de esteroides ocasiona efectos adversos a nivel local como tos, disfonía, candidiasis orofaríngea ;y a nivel sistémico, supresión suprarrenal, osteoporosis, adelgazamiento de la piel, equimosis fáciles y cataratas que pueden limitar su uso.²

    El reciente desarrollo de los antagonistas de los receptores de leucotrienos como droga complementaria a la terapéutica convencional ,especialmente el último en aparecer, Montelukast, ofrece un potencial beneficio para el tratamiento del asma, principalmente debido a la baja incidencia de efectos adversos.

    El objetivo de la presente revisión bibliográfica es evaluar las ventajas y desventajas del Montelukast en la terapéutica del asma.

Materiales y métodos: Para la confección de esta revisión se ha utilizado bibliografía clásica de clínica médica ,y ensayos clínicos controlados randomizados, estudios multicéntricos y doble ciego ; los mismos fueron extraídos de buscadores electrónicos (PubMed y Google) utilizando las palabras claves Montelukast y asma. La búsqueda se restringió a artículos publicados en el período 1999-2002.

Desarrollo: Los cisteinil leucotrienos son liberados por los mastocitos de la vía aérea, producto del metabolismo del ácido araquidónico, y aumentan la migración eosinofílica, la producción de moco, edema de la pared de la vía aérea, broncoconstricción y disminución de la motilidad ciliar. Los modificadores de leucotrienos constituyen la medicación más reciente para el control del asma a largo plazo. El Zileutón, primero en aparecer, es un inhibidor de la 5- lipooxigenasa que disminuye la producción de leucotrienos pero puede provocar elevaciones reversibles de las aminotransferasas; el Zafirlukast y el Montelukast son antagonistas de los receptores de cisteinil leucotrienos, pero a un pequeño número de pacientes tratados con el primero, se le ha diagnosticado con el síndrome de Churg-Strauss.²

    El Montelukast (Singulair) bloquea de manera selectiva la unión del LT E4 (el cisteinil leucotrieno predominante en la vía aérea) a su receptor proveyendo una significativa protección contra la broncoconstricción y demás modificaciones inducidas por AMP en pacientes con asma ,incluyendo la inflamación eosinofílica (disminución del % de eosinófilos en esputo desde 24.6 a 15.1 % y disminución de la eosinofilia a 314.1 +/- 237.6 por ml).^3,4

    El Montelukast se administra por vía oral, en dosis de un comprimido de 10 mg. por día. Se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal, alcanzando concentraciones pico en plasma en 3 a 4 hs. post ingesta. Su vida media es de 2 a 5 hs ; metabolizándose en hígado y excretándose principalmente a nivel biliar.

    Diversos ensayos clínicos que compararon la eficacia del montelukast (M) vs. corticoides (GCC) han sido publicados. Uno de ellos (n=395), prospectivo y multicentrico, utilizó pacientes con asma persistente refractaria al tratamiento con B₂ agonistas de corta duración. El GCC utilizado fue el propionato de fluticasona, el cual fue más efectivo como terapia de mantenimiento de primera línea. Mejoró significativamente la función pulmonar, el porcentaje de días libres de síntomas, los despertares nocturnos y el uso de albuterol como rescatador en comparación con M; además una mayor cantidad de pacientes quedó satisfecha con la terapia (85% con GCC vs. 56% con M) y la calidad de vida mejoró sustancialmente con GCC en comparación con M (p £ 0.01). La incidencia de exacerbaciones fue similar con ambos tratamientos.⁵

    En otro estudio (n=533) disminuyó la necesidad de dosis de rescate con albuterol, los síntomas de asma , los despertares nocturnos y el porcentaje de días libres de síntomas en forma más acentuada con los GCC que con M; las exacerbaciones fueron semejantes en cuanto al número de episodios, al igual que los efectos adversos.⁶

    Malmstrom y col., en un ensayo clínico, doble ciego controlado con placebo en un período de 12 semanas (n=895), en el cual compararon M en dosis de 10 mg una vez por día con Beclometasona 200ug dos veces por día y placebo, hallaron un aumento promedio del VEF₁ con Beclometasona del 13,1%, con M del 7,4% y 0,7% con placebo. Tanto la Beclometasona como el M mejoraron el PEF y la calidad de vida aumentando la cantidad de días con asma controlado y la consiguiente disminución de las exacerbaciones. También hallaron que, aunque la Beclometasona tiene en promedio mayores beneficios clínicos, el M tiene un comienzo de acción más rápido y mayores efectos iniciales.⁷

    Con respecto al tratamiento de la crisis asmática, un estudio en un servicio de emergencia (n=20) que incluyó a pacientes que parecían no necesitar GCC sistémicos para su crisis, recibieron aleatoriamente M o placebo. Como resultado, los que recibieron M tuvieron una estadía más corta en el servicio (M = 2.5 hs ; placebo = 2.9 hs) y mejor evolución del PEF(aumento promedio de 55% desde la basal vs. 44% placebo) sin diferencia significativa. Sin embargo, la administración suplementaria de GCC o aminofilina fue significativamente menos necesaria con M (p = 0.03). Estos datos y el perfil seguro de M indican que puede constituir una terapia adicional útil que debe ser considerada en las salas de emergencias como una alternativa en el manejo de la crisis asmática.⁸

    En cuanto al asma inducido por el ejercicio, en un estudio (n=10) en comparación con salmeterol demostró tener la misma eficacia considerando el inmediato inicio de acción (dentro de la primer hora) y el mantenimiento de la misma (12 hs), con un aumento del VEF₁ de un 9 ± 4 %.⁹

Conclusión: Siendo el asma una enfermedad, que no controlada, disminuye la calidad de vida de aquellos que la padecen y que además ha ido incrementando su prevalencia (alrededor de 100 millones de personas), el conocimiento más amplio de ésta propuesta farmacológica que incrementa los efectos de las drogas convencionales será beneficioso. En base a tales hallazgos, se ha llegado a la conclusión que Montelukast presenta una acción complementaria a la clásica terapéutica, al reducir la necesidad de los medicamentos utilizados hasta la actualidad y potenciar sus acciones, manteniendo de esta manera el control de esta enfermedad, destacando que por sí mismo no suple a la terapéutica de 1ª línea (corticoides y B₂ agonistas).

    Beneficios del uso asociado de Montelukast a la terapia convencional:

1. Ensayos clínicos controlados sugieren que esta nueva droga puede mejorar las funciones pulmonares y reducir el requerimiento de corticoides orales o inhalados y B₂ agonistas.

2. Ha demostrado ser eficaz como terapia de mantenimiento en pacientes con asma disminuyendo los efectos adversos en comparación con la terapia a largo plazo con corticoides (GCC).

3. Administración cómoda y fácil (una sola dosis diaria por vía oral).

4. Útil en el asma inducido por el ejercicio.

5. Comienzo de acción más rápido y mayores efectos iniciales.

Desventajas:

1. Es notablemente mas costoso que los tratamientos convencionales.

2. Dispone de menos experiencia clínica comparado con las alternativas tradicionales.

1. Harrison, Fauci, Braunwald. "Principios de Medicina interna". Vol. II - .14ª Ed. Mc Graw-Hill. Interamericana. Agosto 1998,México DF. Pág. 1617-1623.

2. Tierney L.M., McPhee S.J., Papadakis M.A. "Diagnóstico clínico y tratamiento". 35ª Ed. Editorial El Manual Moderno. Noviembre de 1999,México DF. Pág. 262-272.

3. Rorke S, Jennison S, Jeffs JA, Sampson AP, Arshad H, Holgate ST. Role of cysteinyl leukotrienes in adenosine 5"-monophosfate induced bronchoconstriction in asthma. Thorax 2002 Apr; 57 (4): 323-7.

4. Minoguchi K, Kohno Y, Minoguchi H, Kihara N, Sano Y, Yasuhara H, Adachi M. Reduction of eosiniphilic inflammation in the airways of patients with asthma using montelukast. Chest 2002 Mar;121(3) : 732-8.

5. Meltzer EO, Lockey RF, Friedman BF, Kalberg C, Goode-Sellers S, Srebro S, Edwards L, Rickard K ; Fluticasone Propionate Clinical Research Study Group. Efficacy and safety of low-dose fluticasone propionate compared with Montelukast for maintenance treatment of persistent asthma. Mayo Clin Proc 2002 May; 77 (5): 437-45.

6. Busse W, Raphael GD, Galant S, Kalberg C, Goode-Sellers S, Srebro S, Edwards L, Rickard K; Fluticasone Propionate Clinical Research Study Group. Low-dose fluticasone propionate compared with montelukast for first-line treatment of persistent asthma: a randomized clinical trial. J Allergy Clin Immunol 2001 Mar;107(3):461-8.

7. Malmstrom K, Rodríguez Gómez G, Guerra J, Villaran C, Wei I, et al. Oral Montelukast, inhaled Beclomethasone, and placebo for Chronic Asthma. Ann Intern Med 1999; 130:487-495.

8. Ferreira MB, Santos AS, Pregal AL, Michelena T, Alonso E, de Sousa AV, Pereira E, Palma-Carlos AG. Leukotriene receptor antagonists (Montelukast) in the treatment of asthma crisis: preliminary results of a double-blind placebo controlled randomised study. Allerg Immunol (Paris) 2001 Oct; 33(8):315-8.

9. Coreno A, Skowronski M, Kotaru C, McFadden ER Jr. Comparative effects of long-acting B2 agonists, leukotriene receptor antagonists, and a 5-lipoxygenase inhibitor on exercise-induced asthma. J Allergy Clin Immunol 2000 Sept; 106(3):500-6.