OPCIONES TERAPEUTICAS DE LA ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA -EHNA-
Dr. Junichi Gabriel Nakamura, Dr. Julio Marcelo Caceres
Dr. Mauricio Omar Cardozo, Dra. Flavia Carol Schmidt
RESUMEN
La esteatohepatitis no alcohólica es una entidad caracterizada por cambios histológicos en el hígado debido al depósito de grasa, no asociado al consumo de alcohol. En su evolución es una patología que puede progresar a la cirrosis, por lo que es necesario establecer una terapéutica adecuada. Hasta el momento los mayores beneficios se han obtenido a través del tratamiento de las enfermedades asociadas como ser el sobrepeso, la dislipemia, la diabetes y la hipertensión, sin haberse podido establecer un tratamiento farmacológico eficaz.
Los medicamentos más utilizados y que resultaron parcialmente efectivas son los hipoglucemiantes orales, entre ellos las tiazolidindionas.
SUMMARY
The nonalcoholic steatohepatitis is a liver disease wich characteristics are histologics changes as hepatic fat, no associted at conume of alcohol. It is an illness that progress to cirrhosis and that is for is neccesary to establish an appropiate treatment. Until this moment the effiaciest therapeutic have been reached through the treatment of the associate desease as obesity, dislipemia , diabethes and hypertension and still haven´t found an adequate farmacology treatment.
The most usefull medicaments with better results have been the insulin-sensitizing agent as thiazolidinediones.
INTRODUCCION
La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una enfermedad por depósito de grasa no asociada al consumo de alcohol, dentro de esta entidad se hallan incluidas la esteatosis hepática simple y la EHNA propiamente dicha (1). Esta patología está fundamentalmente asociada a la resistencia a la insulina por lo que se sugiere que es la manifestación hepática del síndrome metabólico. (2-4)
Dado que no hay una terapéutica estandarizada, el objetivo de este trabajo es brindar una perspectiva del estado actual de los conocimientos sobre el tratamiento de la EHNA.
METODO DE LOCALIZACION, SELECCION Y EVALUACION DE LOS ESTUDIOS PRIMARIOS
Descripción del método: la búsqueda fue realizada utilizando bibliografía de la especialidad, anatomía patológica y revistas de gastroenterología, clínica médica y consultando bases de datos en Internet. Los libros de texto que se utilizaron como referencia fueron Sleisenger Fordtland de Enfermedades gastrointestinales y hepáticas y Gasstrointestinal and Liver Pathology de Donahue y Montgomery que centran la terapéutica en la eliminación o modificación de los factores que lo acompañan: diabetes, hiperlipidemia, obesidad e hipertensión arterial.
Las revistas consultadas son New England Journal Medical, Clin Gastroenterology Hepatology, Lancet, American Journal Gastroenterology y Hepatology.
La base de datos empleada fue el Medline, las palabras claves fueron EHNA, esteatosis hepática, tratamiento; nonalcoholic steatohepatitis (NASH) y fechas de publicación a partir del año 2000.
Los artículos se seleccionaron teniendo en cuenta los siguientes criterios de inclusión:
· Artículos con fechas de publicación posteriores al año 2000
· Trabajos de casos y controles, ensayos clínicos, revisiones anteriores y estudios piloto
· Aquellas que comparaban la efectividad de distintas terapias
· Aquellos que empleaban como medio para evaluar el tratamiento parámetros clínicos, bioquímicas, histológicos e imagenológicos.
· Estudios que incluían a pacientes mayores de 18 años.
Criterios de exclusión: fueron excluidos aquellos trabajos cuya población evidenciaba otro tipo de enfermedad hepática como ser hepatitis B, C o enfermedades autoinmunes (hepatitis y colangitis del mismo origen) y que ingerían drogas hepatotóxicas.
DESARROLLO
A partir de los mayores conocimientos de la patogenia de la EHNA se han realizado diversos ensayos clínicos y estudios pilotos dirigidos a atenuar los distintos factores pato génicos como por ejemplo la insulino-resistencia; el tratamiento de los mismos es fundamental en la EHNA, así como también el tratamiento de las enfermedades asociadas, debido a la íntima relación patogénica existente con el síndrome metabólico ya que muchos pacientes presentan sobrepeso y obesidad.(5, 6)
El tratamiento de esta puede ser dietético, farmacológico y quirúrgico.(7) Hay ensayos pilotos que sugieren que estos pacientes deben ser sometidos a tratamientos dietéticos y recomendar la práctica de ejercicio aeróbico evitando los períodos de ayuno prolongado ya que éstos se asocian a un agravamiento de la EHNA(8,9). El fármaco que se ha ensayado en pacientes obesos con diagnóstico de EHNA es el orlistat, un inhibidor de la lipoproteinlipasa, durante 6 meses o más, observándose una disminución de las transaminasas y una clara disminución de la esteatosis y de la actividad inflamatoria a nivel hepático(10). Otra de las patologías asociadadas es la Diabetes Mellitus, la cual es imprescindible controlar para evitar la progresión de esta patología. La dislipemia también se observa frecuentemente en estos pacientes por lo que debe ser tratada, se han realizado ensayos con probucol un hipocolesterolemiante con efecto antioxidante, en 17 pacientes a dosis de 500 mg/dia durante 6 meses, demostrándose una disminución en las cifras de GOT y GPT(11). También se ha observado EHNA en casos específicos, como ser asociada a nutrición parenteral prolongada, debiendo en estos casos reducir el aporte de glucosa o, también asociada a cirugía intestinal derivativa yeyuno ileal.
Entre los fármacos utilizados para reducir la insulso-resistencia se encuentran las Tiazolidindionas: como la pioglitazona y la rosiglitazona; las biguanidas: como la Metformina. Las primeras actúan sobre el PPAR d (receptor gamma del proliferador de peroxisoma) incrementando la utilización periférica de la glucosa (5, 10-12) Dos de las drogas incluidas en este grupo han sido utilizadas, la rosiglitazona y la pioglitazona; a corto plazo se ha demostrado en 30 pacientes que la rosiglitazona en dosis de 400 mg/día es capáz de disminuir e incluso normalizar los valores de transaminasas a la vez que mejora la histología en pacientes con EHNA; la mayoría diabéticos (12-15).
La pioglitazona ha sido utilizada en un estudio piloto con 18 pacientes no diabéticos con EHNA administrándoles diariamente 30mg por 40 semanas. Dando como resultado la disminución de las enzimas hepáticas en un 72% de los pacientes y con buenos resultados histológicos en la biopsia posterior (16). El efecto adverso más perjudicial fue el incremento de peso. Otros tipos de hipoglucemiantes son las biguanidas, dentro de esta la metformina fue utilizada en el tratamiento de la EHNA reduciendo la insulinemia y mejorando la sensibilidad a ésta, además de inhibir al Factor de necrosis tumoral alfa (FNTα) y las respuestas que este induce, como ser las esteatosis y la necrosis. La dosis utilizada fue de 500 mg/dia en 14 pacientes durante 4 meses, resultando en la normalización de los niveles de transaminasas, disminución de la insulino-resistencia y el volumen hepático en un 50 %.(17-19)
En cuanto al tratamiento con fármacos hepatoprotectores el Ácido Urso dexoxi cólico (UDCA) tiene un efecto estabilizante de la membrana hepatocitaria, antiapoptótico y disminuye la expresión de las moléculas HLA tipo II (inmunomodulador). Sin embargo en dos series de pacientes con EHNA el tratamiento con este fármaco solo produjo una discreta mejoría de la actividad necroinflamatoria.El ensayo clínico de mayor muestreo incluyó 168 pacientes, evidenciando que el UDCA a dosis convencionales 13-15 mg/kg/día durante 2 años no es eficáz ni en la reducción de las transaminasas, ni en la mejoría histológica, por lo que se sugiere que este fármaco no es útil en el tratamiento de la EHNA, al menos a las dosis ensayadas (20).
También ha sido utilizado por su poder antioxidante la vitamina E, ésta inhibe la expresión de factor de crecimiento beta y de las células estrelladas, que son las principales mediadoras de las fibrogénesis hepática, también reducen parcialmente la formación de citoquinas inflamatorias y del anión superóxido. En un ensayo que incluyó 12 pacientes adultos se les administró 300 mg/dia de vitamina E durante un año, más instrucciones dietéticas. Este estudio incluía pacientes con y sin EHNA, todos obesos (21) Los niveles de las enzimas hepáticas y del factor de crecimiento beta, de la inflamación y esteatosis mejoraron. En otro estudio con vitamina E versus ejercicios aeróbicos no quedó evidenciada la superioridad en cuanto a la eficacia del primer tratamiento con respecto al segundo, por lo que debería realizarse estudios con mayor número de pacientes (22).También se han empleado combinaciones de fármacos, es decir un hipoglucemiante más un hepatoprotector. La pioglitazona fue utilizada en un estudio ramdomizado combinado con un antioxidante: la vitamina E comparando su eficacia versus la administración de vitamina E sola. Los pacientes eran no diabéticos, no cirróticos y con EHNA comprobada por histología. La dosis utilizada fue de pioglitazona 30mg/día más 400 UI de vitamina E por un lado y por el otro vitamina E 400 UI sola; por 48 semanas. Comprobándose la eficacia de la combinación en la disminución de la esteatosis, fibrosis, ácidos grasos e insulinoresistencia. (23)
Un estudio ramdomizado utilizó a la metformina, vitamina E y dieta, comparando los distintos tratamientos. Sobre un total de 110 pacientes, 55 fueron tratados con metformina 2g por día, 28 fueron tratados con vitamina E 800 UI/día y a los 27 restantes se les indicó dieta. Se evaluaron los niveles de las enzimas hepáticas, la insulino-resistencia y se realizaron biopsias pre-tratamiento. En todos los casos las enzimas bajaron sus niveles y hubo una disminución de peso, pero solo en los pacientes tratados con metformina se obtuvieron mejorías significativas en la biopsia como reducción de la necroinflamación, la grasa hepática y la fibrosis demostrando mayor eficacia (24).
Otra de las drogas potencialmente útil es la pentoxifilina que es un inhibidor del FNTα (factor de necrosis tumoral alfa) implicado en la patogenia de la EHNA. Fue utilizada en un estudio con 18 pacientes de 34 años +/- 7.8 con histología compatible con EHNA y elevación de transaminasas, quienes fueron tratados con dosis de 400 mg/día durante 6 meses, obteniéndose mejorías clínicas y bioquímicas (25).
El losartan es un inhibidor del receptor de la angiotensina, cuya eficacia fue demostrada en un estudio con una población de 7 pacientes con hipertensión y EHNA tratados con esta droga en dosis de 50 mg/dia durante 48 semanas, quedando evidenciada una sensible mejoría en la histología, disminuyendo la fibrosis y la necroinflamación, además de los niveles de transaminasas, no observándose efectos colaterales (26).
CONCLUSION
Concluimos que sobre la base de los estudios realizados los fármacos más utilizados y que arrojaron mejores resultados clínicos, bioquímicos e histológicos en el tratamiento de la EHNA son los hipoglucemiantes orales, dentro de estos las tiazolidindionas, roziglitazona en dosis de 400 mg /dia y pioglitazona 30 mg/dia . Este grupo de hipoglucemiantes demostró mayor eficacia que la metformina.
Otras drogas empleadas son los hepatoprotectores y antioxidantes, como ser el UDCA y la Vitamina E, los cuales no tuvieron buenos resultados y los estudios realizados incluyen menor cantidad de pacientes
El tratamiento de las patologías asociadas ha demostrado ser de mayor utilidad en esta entidad, es decir disminuir el sobrepeso, tratar la dislipidemia y controlar la diabetes.
Se deberían realizar estudios prospectivos con mayor número de pacientes para obtener mayor información y conclusiones valederas que permitan establecer una terapéutica adecuada para esta entidad.
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