Revista de Posgrado de la Cátedra VIa Medicina N° 107 - Agosto/2001
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DIAGNOSTICO DE LAS ANEMIAS
Prof. Dr. Víctor José Villanueva



    La anemia es un síndrome producido por múltiples causas de significado pronóstico y tratamiento diferentes. No es una enfermedad por si misma aunque con frecuencia es considerada como tal y medicada en forma automática, sin ningún estudio diagnóstico previo, con hierro y/o vitamina B12 y/o ácido fólico con lo cual lo único que se consigue es retrasar el hallazgo de su causa y su tratamiento adecuado. No es privativa de las personas con bajo nivel socioeconómico (desnutrición, parasitosis, etc.), también puede afectar personas con buen status. No afecta solamente a personas que se dedican a las tareas agropecuarias como en las parasitosis sino también puede hacerlo a gente que vive en la ciudad y con tareas puramente intelectuales. Ataca tanto a los niños, como los adolescentes, adultos y ancianos.
    La mayoría de las veces, (alrededor del 75% de los casos), con una buena historia clínica y algunos estudios básicos de laboratorio es posible encontrar el mecanismo principal y la causa del síndrome sin necesidad de recurrir al auxilio del hematólogo.
    El diagnóstico positivo de anemia se define por medio del hemograma al encontrar disminución del valor de la hemoglobina, hematocrito o de los hematíes. Normalmente estos valores son menores en la mujer que en el hombre y se obtienen con el promedio de más o de menos dos desviaciones standard de mediciones efectuadas en poblaciones sanas.

Hematocrito:
Mujeres: 36-48%.
Hombres: 40-52%.

Hemoglobinemia:
Mujeres: 12-16 g%.
Hombres: 13, 5-17, 7 g%.

Hematíes:
Mujeres: 4-5 millones por mm3.
Hombres: 4, 5-6 millones por mm3.

    Estos valores deben ser considerados en el contexto clínico del paciente ya que a veces los valores tomados aisladamente, aunque normales, pueden indicar una anemia (por ejemplo un paciente que acostumbra a tener un hematocrito de 49 a 50%, que baja bruscamente a 40%, puede padecer anemia aunque esta cifra sea normal). De la misma forma, un individuo que vive en zonas de grandes alturas es normalmente policitémico o el fumador crónico igualmente así que en ellos un hematocrito "normal" puede significar anemia. Debe considerarse que el hematocrito y la hemoglobinemia relacionan los hematíes con el plasma de modo que si por cualquier motivo aumenta el volumen plasmático (hemodilución) puede encontrarse un hematocrito bajo simulando anemia como sucede en un hipoproteinémico, insuficiente cardíaco, etc. Lo opuesto también puede suceder en un caso de deshidratación en que la contracción del volumen plasmático aumenta artificialmente el que ocupan los hematíes de modo que una anemia con deshidratación tiene posibilidades de tener valores hematimétricos normales.

Respuesta del organismo a la anemia y sintomatología general:
    La función primordial del eritrocito es la de transportar oxígeno a los tejidos por lo que la consecuencia de la anemia es la hipoxia tisular. Si esta alteración se desarrolla en forma paulatina permite el desarrollo de mecanismos que tratan de mantener la oxigenación de los tejidos. Uno de ellos es el aumento del volumen plasmático por pasaje de agua al compartimiento intravascular para que aumente la perfusión en la unidad de tiempo. Otro mecanismo es el aumento del difosfoglicerato eritrocitario que aumenta la capacidad de disociación de la oxihemoglobina liberando mayor cantidad de oxígeno en los tejidos que en condiciones normales. El mecanismo compensador más importante es la estimulación cardíaca que aumenta la fuerza de contracción ventricular y la frecuencia de la misma al tiempo que se produce una vasodilatación arteriolar a nivel visceral con vasoconstricción cutánea y muscular esquelética. Todo ello produce una hiperkinesia circulatoria que se manifiesta en la clínica (palpitaciones, taquicardia con pulso saltón, soplos cardíacos funcionales, aumento de la presión arterial diferencial, cefaleas pulsátiles) y que sumada a la disnea, mareos y palidez cutaneomucosa permiten el diagnóstico del síndrome que nos ocupa. También los pacientes suele aquejar astenia, cansancio fácil con tareas habituales, torpeza mental y si hay desnutrición, nefropatías o hepatopatías acompañantes, edema subcutáneo.
    En los ancianos, la suma de la hipoxemia por la anemia más la estenosis de las arterias por arteroesclerosis, puede desarrollar manifestaciones de isquemia como sucede en la cardiopatía coronaria (angor o infarto de miocardio). Lo mismo puede suceder en la demencia vascular o en la arteriopatía de los miembros inferiores en que el deterioro cognitivo o el dolor isquémico pueden ser desencadenados por la anemia.
    En las anemias de instalación aguda como las hemorrágicas, la hipovolemia brusca origina un cuadro de shock, diferente del síndrome hiperkinético de la anemia crónica.

Etiopatogenia de la anemia:
    Las anemias pueden producirse por tres mecanismos:

1) Pérdidas de sangre: anemias posthemorrágicas
2) Destrucción de eritrocíticos: anemias hemolíticas
3) Falla de la médula ósea en la producción de hematíes: anemias arregenerativas.
                    Posthemorrágicas
Anemias:      Hemolíticas
                    Arregenerativas

    Las anemias del primer y segundo grupo suele ser regenerativas puesto que la médula ósea incrementa su actividad eritropoyética en un intento compensador de la hipoxia estimulada por la eritropoyetina. Las del tercer grupo, por definición no cursan con esta respuesta medular. Los conceptos de anemias regenerativas y arregenerativas son importantes porque se pueden mensurar y nos sirven para orientar el diagnóstico. Estos criterios, si bien útiles, no son absolutos por cuanto dos o más mecanismos pueden combinarse en determinados casos y originar cuadros mixtos.

Anemias post hemorrágicas:
    Las enfermedades locales sangrantes o las diátesis hemorrágicas ocasionan este tipo de anemia. Las hemorragias pueden ser agudas o crónicas.

Anemias                             Agudas
post hemorrágicas
                                        Crónicas

Anemias hemolíticas:
    La destrucción anormal de hematíes puede deberse a dos mecanismos:

1) Defectos intrínsecos de los hematíes que los vuelve frágiles: Anemias hemolíticas intracorpusculares.
2) Hematíes normales que son destruidos por alteraciones extrínsecas a ellos: Anemias hemolíticas extracorpusculares.
Intracorpusculares
Anemias hemolíticas:
Extracorpusculares

1) Anemias intracorpusculares:
    Los hematíes se vuelven frágiles por :

a) Falla en la función de la membrana celular: Anemia microesferocítica hereditaria de Chauffard Minkovski
b) Defectos enzimáticos del citoplasma eritrocitario que alteran el metabolismo: favismo (anemia por la ingestión de habas), porfiria.
c) Hemoglobinas anormales, inestables que no se mantienen en suspensión en el citoplasma celular, precipitan y llevan a la hemólisis: talasemia, anemia drepanocítica, hemoglobinuria paroxística.
2) Anemias extracorpusculares:
    Los hematíes son normales pero existe un medio ambiente a su alrededor que los destruye por: a) Agentes tóxicos: plomo, venenos de serpientes, toxinas bacterianas (clostridium perfringens), parásitos (plasmodios del paludismo).
b) Factores mecánicos: irregularidades y anfractuosidades en el aparto circulatorio que traumatizan los eritrocitos y los rompen: anemia hemolítica microangiopática de algunas vasculitis y anemia hemolítica por prótesis cardíacas o vasculares.
c) Anticuerpos que se unen a antígenos eritrocíticos y los destruyen:
Autoanticuerpos como en la anemia hemolítica autoinmune primaria y anemia hemolítica secundaria a Lupus eritematoso sistémico.
Anticuerpos inducidos por drogas que funcionan como haptenos de constituyentes del hematíe e inducen la producción de anticuerpos: antibióticos betalactámicos o macrólidos, alfa metil dopa, fenotiazinas, ranitidina, sulfas, isoniazida, etc.
d) Secuestración de hematíes en el bazo: hiperesplenismo. Cualquier enfermedad que produzca esplenomegalia puede producir este tipo de anemia como por ejemplo las cirrosis hepáticas.
Anemias arregenerativas:
    La médula ósea es incapaz de producir hematíes por: 1) Desaparición de las células progenitoras de hematíes únicamente o de todas las líneas medulares (granulocitos y plaquetas) : Anemia aplástica por: tóxicos industriales (benceno), drogas (cloranfenicol, dipirona, AINES, citostáticos antineoplásicos) radiaciones ionizantes) y de causa desconocida (anemia aplástica primaria).
2) Invasión de la médula ósea por células extrañas que reemplazan las células progenitoras por: leucemias, metástasis de carcinomas, granulomas inflamatorios como TBC o sarcoidosis, tejido conectivo fibroso (mieloesclerosis). Esta son las anemias mieloptísicas.
3) Las células progenitoras proliferan pero no maduran ni se diferencian a hematíes y son destruidas en la misma médula ósea (eritropoyesis ineficaz). Estas son anemias mielodisplásicas. Este tipo de anemia se puede producir por drogas antineoplásicas o radiaciones. En circunstancias se instalan sin causa aparente, en forma primaria o idiopática.
4) Las células eritropoyéticas son normales pero no reciben material suficiente para producir eritrocitos. Son las anemias carenciales. Las carencias pueden ser de:
    a) Hierro: sideropénicas por falta aporte o con aporte normal pero incapacidad de utilizar el hierro como sucede en algunas enfermedades crónicas inflamatorias no infecciosas e infecciosas (artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, TBC, osteomielitis )
    b) Vitamina B12 y/o ácido fólico: Anemias megaloblásticas.
    c) Hormonas: hipotiroidismo, hipopituitarismo, hiposuprarrenalismo, hipogonadismo masculino, eritropoyetina en la insuficiencia renal.
Aplásticas
Anemias Mieloptísicas
arregenerativas Mielodisplásicas
Carenciales

Sintomatología particular de las anemias:
Anamnesis:
Fecha de comienzo y antecedentes familiares:
    Un cuadro iniciado en la infancia o adolescencia, incluso en la adultez, y que haya afectado a antecesores y hermanos del paciente orienta a anemias hemolíticas hereditarias (microesferocítica, drepanocítica, talasemia).

Antecedentes personales:
    Episodios de cólico hepático, ictericia u operaciones en las vías biliares llevan a sospechar anemia hemolíticas hereditarias.
    Ingestión de drogas o exposición a tóxicos son sospechosos para anemias arregenerativas medulares. En el caso de alcoholismo puede pensarse en anemia posthemorrágica por várices esofagogástricas, megaloblástica, hemolítica o crónica simple por hepatopatía aunque no exista várices sangrantes.
    Anemias recidivantes de varios años de existencia, se ve en los casos de carencia de hierro, cianocobalamina o ácido fólico.
    Antecedentes de parestesias, ataxia o paresias espásticas existe en las anemia perniciosa (carencia de cianocobalamina).
    Ardor o dolor en la lengua, en el caso de anemias megaloblásticas y ferropénica.
    Pica (deseo de alimentos condimentados o picantes) y malasia (deseo caprichoso y excesivo por determinados alimentos) existen en las anemias ferroprivas.
    Antecedentes de diarrea grasosa con deposiciones voluminosas (sprue) orientan a anemias megaloblásticas o ferropénicas.
    El interrogatorio se debe completar buscando síntomas de hepatopatías, nefropatías y endocrinopatías.

Examen físico:
    Lengua roja y despapilada (brillante) indica carencia de hierro, ácido fólico o vitamina B12.
    Marcha taloneante (por ataxia), hiporreflexia osteotendinosa y apalestesia (falta de sensibilidad vibratoria) u otra sensibilidad profunda abolidas (batiestesia=sensibilidad a la posiciones del cuerpo, barognosia y barestesia=sensibilidad a la presión, y al dolor profundo) deponen a favor de anemia perniciosa (falta de B12). La polineuropatía distal y simétrica también se suele ver en este caso.
    Ictericia flavínica (amarillo limón por combinación de anemia con ictericia) se ve en las anemias hemolíticas. A ésta se pueden agregar úlceras crónicas maleolares y esplenomegalia en el caso de las hemólisis hereditarias. Las orinas suele ser de color marrón claro (urobilinuria) y las heces marrón negruzco (hipercolia por exceso de estercobilina).
    Petequias y equimosis con fiebre e infecciones por bacilos gram negativo u hongos oportunistas hablan de aplasia medular.

Laboratorio:
    Los análisis básicos más útiles para el diagnóstico etiológico o patogénico de la anemia son:
Hemograma
Recuento de reticulocitos
Recuento de plaquetas
Estudio morfológico de las células sanguíneas en un extendido coloreado
Índices hematimétricos (el más importante es el volumen corpuscular medio: VCM)
Ferremia
Transferrina: concentración y porcentaje de la misma saturado con hierro (este análisis se suele llamar capacidad total de unión al hierro que se abrevia por la sigla inglesa TIBC).

Respuesta hormonal a la anemia:
    La hipoxia inducida por la anemia estimula la producción por el riñón de eritropoyetina que actúa sobre la célula madre primitiva (hemocitoblasto) induciendo su diferenciación a proeritroblasto y su proliferación. También estimula la proliferación y maduración de células más evolucionadas de la serie roja (eritroblastos, normoblastos).
    Otras hormonas (testosterona, cortisol, tiroxina) producen el mismo efecto aunque con menor intensidad y se cree que lo hacen a través de la inducción de descarga de la eritropoyetina renal.
    Para que este mecanismo funcione debe haber riñones funcionantes y médula ósea con efectores (células progenitoras rojas) que respondan. Su falla explica la anemia de la insuficiencia renal y la aplástica.
    El indicador más fiel de la actividad eritropoyética es el reticulocito, estadío previo al eritrocito maduro. Conocer su cantidad en sangre aporta un dato importante sobre la suficiencia medular. Su valor se suele expresar en porcentaje de ellos del total de los hematíes y sus valores normales son de 0, 5 al 1% de eritrocitos pero se debe dar también en valores absolutos y lo normal es de 50. 000 a 100. 000 por ml. Es importante este valor porque si bien el 1% de reticulocitos sobre los cinco millones de glóbulos rojos es normal, el 1% de reticulocitos en una anemia de dos millones de hematíes arroja un resultado de veinte mil por ml. que es un valor bajo e indica insuficiencia medular (anemia arregenerativa). En cambio un 10% de reticulocitos equivale a doscientos mil por ml. y ello significa que hay una buena respuesta medular (anemia regenerativa).

Orientación diagnóstica:
    Ante un paciente anémico solicitamos un contaje de reticulocitos expresados en valores absolutos y de acuerdo con el resultado podemos encasillar nuestro paciente en uno de los siguientes grupos:

a) Anemias arregenerativas: con reticulocitos por debajo de 50. 000 o entre este valor y 100. 000 (se supone que por la hipoxia de las anemias debe aumentar la eritropoyesis). Existe una insuficiencia medular como sucede en la anemia aplástica o mieloptísica.
b) Anemias regenerativas: con reticulocitos por encima de 100. 000. Existe una buena respuesta medular como sucede en las anemias hemorrágicas y hemolíticas.
a) Anemias arregenerativas:
    El primer paso es la determinación del volumen corpuscular medio (VCM) que nos dirá como es el tamaño del glóbulo rojo del paciente. El VCM normal oscila entre 80 y 100 micrones cúbicos o fentolitros (fl).
    Una anemia cuyos hematíes tengan un tamaño menor que 80 fl. se denomina microcítica. Si el VCM oscila entre 80 y 100 fl. es normocítica y si el parámetro es mayor que 100 fl. se trata de una anemia macrocítica.

Resumiendo:
normocítica

Anemia arregenerativa: microcítica
macrocítica

Anemias arregenerativas normocíticas:
    Anemias de las enfermedades crónicas: infecciones prolongadas como TBC, osteomielitis, bronquiectasias. Inflamaciones crónicas no infecciosas como la artritis reumatoide, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn. Neoplasias malignas aunque no haya metástasis medulares. Hepatopatías crónicas. Insuficiencia renal crónica. Endocrinopatías.
    Se postula que estas anemias se producen por incapacidad del organismo de utilizar el hierro que es aportado y absorvido en forma normal. En lugar de ser utilizado por los eritroblastos para sintetizar hemoglobina, es captado y almacenado en los macrófagos medulares y no son liberados. Se postula también una disminución de la vida media eritrocitaria y una mala respuesta a la eritropoyetina, aparte de su falta en el caso de la insuficiencia renal.
    También la aplasia medular, la mieloptisis o la mielodisplasia por las causas que enumeramos anteriormente, pueden producir ésta anemia.
    Por último, la carencia de hierro para la eritropoyesis, sobre todo cuando comienza en cuyo momento el hematocrito y la hemoglobinemia bajan antes que el tamaño de los hematíes, se manifiestan por anemia normocítica. Lo habitual en las ferropenias en período de estado o avanzado es que haya microcitosis e hipocromía cuando los hematíes producidos por la médula ósea son pequeños.
    En estas anemias, además del VCM normal hay normocromía (Hemoglobina corpuscular media normal: 28 a 32 pg. %).
    La carencia de hierro se investiga con la ferremia (normal: 60 a 120 mg%), la transferrinemia (normal: 250 a 300 mg%) y el porcentaje de saturación de la transferrina (del 20 al 30% de la misma). En esta circunstancia habrá hipoferremia, la síntesis hepática de transferrina aumenta para tratar de compensar la carencia de modo que encontraremos hipertransferrinemia y como el hierro sérico está bajo, hallaremos menos del 20% de saturación de la proteína con hierro. En caso de tratarse de un aporte normal de hierro pero incapacidad medular para utilizarlo para la eritropoyesis, encontraremos valores de hierro normales o altos, transferrina normal o baja y aumento del porcentaje de saturación por encima del 30%. La ferritina es una proteína unida al hierro en los depósitos (sistema retículoendotelial), y una pequeña cantidad de ella pasa a la sangre expresando como están los depósitos. Su valor normal es de 12 a 325 ng. por ml. Un valor por debajo de 10 ng. indica carencia de hierro y un valor normal o alto expresan incapacidad para utilizarlo en la eritropoyesis. Otra forma de estudiar el papel del hierro en la anemia es efectuar una punción aspiración de médula ósea y colorear el material obtenido con azul de Prusia que pone en evidencia el hierro intracelular viéndosele como gránulos de color azul oscuro. Si vemos que el hierro es escaso en los eritroblastos pero abundante en los macrófagos debemos pensar en un mecanismo de falta de utilización de un aporte de hierro normal a la médula ósea. Si observamos falta de hierro o escasez tanto en los eritroblastos como en los macrófagos debemos diagnosticar falta de aporte de hierro a la médula ósea.
    El estudio morfológico de la sangre nos puede aportar datos de valor, por ejemplo células blásticas anaplásicas en las leucemias, hematíes en forma de lágrima y nucleados en la mielofibrosis. En la punción de la médula ósea se observará las alteraciones tisulares que producen anemia normocítica en caso de aplasia, mielodisplasia o mieloptisis.
    El cuadro clínico y los estudios complementarios correspondientes permitirán el diagnóstico de anemia de las enfermedades crónicas.

Anemias arregenerativas microcíticas:
    Cursan con VCM menor que 80 fl. En general son hipocrómicas (HbCM menor que 25 pg. ). La causa más frecuente es la no disponibilidad de la médula ósea de hierro para la eritropoyesis y esta alteración es mucho más frecuente que la anemia normocítica. Todas las consideraciones diagnósticas diferenciales hechas en el tema de anemias normocíticas son válidas para este tipo de anemia pero en la cual nos encontramos con hematíes pequeños y poco teñidos. Debido a su forma de disco bicóncavo, los hematíes normales, vistos de frente, aparecen circulares con un color rojo en forma de anillo grueso en su periferia y un color rosado, más pálido en el centro y de menor tamaño que el anillo rojo. En los hematíes microcíticos hipocrómicos se los ve más pequeños pero además, con el anillo rojo muy fino y sin el núcleo rosado central.
    La falta de aporte de hierro a la médula puede ser producida por falta del mismo en los alimentos (rara), falta de absorción del hierro por síndrome de mala absorción o aquilia gástrica y pérdida de hierro en las hemorragias crónicas (enfermedades sangrantes del tubo digestivo, metrorragias, etc.).
    Otra causa de este tipo de anemia es la no utilización del hierro en las enfermedades crónicas.
    Un tercer mecanismo de microcitosis es el de algunas anemias hemolíticas (talasemia, microesferocitosis hereditaria) en las cuales la médula es incapaz de reponer los hematíes destruidos por incapacidad de los eritroblastos para sintetizar hemoglobina. Las anemias hemolíticas, en general, cursan con una buena respuesta medular con reticulocitosis pero si la médula ósea se agota por no disponer de cantidades suficientes de factores de maduración eritroblástica (ácido fólico y vitamina B12) produce una anemia arregenerativa microcítica. En este tipo de anemia el manejo del hierro y por lo tanto las determinaciones que lo expresan son normales. Los hematíes, si bien microcíticos, suelen ser normocrómicos (entre 25 y 32 pg. de HbCM).

Anemias arregenerativas macrocíticas:
    Se caracterizan por un VCM mayor que 100 fl. Suelen ser normocrómicas. Los hematíes son gigantes, ovales y frecuentemente nucleados (megaloblastos). La carencia de vitamina B12 (cobalamina) o de ácido fólico interfiere con la síntesis del DNA de los eritroblastos de modo que falla la maduración y multiplicación celular que origina anemia con hematíes deformes. La falta de vitamina B12 puede ser ocasionado por aquilia gástrica debida a una gastritis autoinmune en la anemia perniciosa, por gastrectomía total y por mala absorción intestinal. La carencia de ácido fólico puede ser ocasionada por mala absorción y alcoholismo crónico. Algunas drogas antineoplásicas del grupo de los antimetabolitos como para el metotrexate, o antibacterianas (trimetoprima), compiten con estas vitaminas para la síntesis de DNA llevando a la producción de un ácido nucleico anormal y no utilizable. Todas estas anemias macrocíticas arregenerativas se denominan anemias megaloblásticas por que la célula anormal producida es el megaloblasto
    Como la cobalamina es también necesaria para la síntesis de mielina, su carencia ocasiona manifestaciones de desmielinización. Si la pérdida de mielina ocurre en la médula espinal (cordones posteriores y parte próxima de los laterales) de la médula se producirá paraparesia espástica, ataxia (marcha taloneante, signo de Romberg), arreflexia osteotendinosa y alteraciones de la sensibilidad profunda con dolores intensos superficiales. Además, se comprueba diversas alteraciones psiquiátricas como depresión, confusión mental, demencia, paranoia, etc. Si la desmielinización predomina en los nervios periféricos se producirá una polineuropatía distal y simétrica de los miembros
    Ambas vitaminas son necesarias para el trofismo de la mucosa lingual de modo que su carencia originará ardor y dolor lingual y el aspecto del órgano será de color rojo, liso, brillante, sin papilas.
    En el extendido de sangre se observará ovalocitos o megalocitos (hematíes grandes y ovales o hematíes redondos u ovales grandes, a veces con núcleos = megaloblastos). Además habrá granulocitos hipersegmentados. Normalmente los granulocitos tiene núcleos con dos tres lóbulos mientras que en esta anemia tiene cuatro, cinco o seis lobulaciones. En el hemograma, además de anemia, se comprueba granulocitopenia porque estas vitaminas también son necesarias para la granulopoyesis. Los granulocitos son gigantes. Incluso puede haber trombocitopenia con macroplaquetas. Si ninguno de estos datos de sangre periférica aparece, se puede recurrir a la punción ľaspiración de la médula ósea en cuyo caso encontraremos una hiperplasia para las tres series de células pero además en la progenie roja se verá células gigantes (megaloblastos) en lugar de las normales (normoblastos). Otros elementos de ayuda diagnóstica en este tipo de anemia es la determinación de la concentración de cobalamina y folato en sangre. Los valores normales de la vitamina B12 oscilan entre 200 y 900 pg. /ml. y los de folato, 2, 5 a 20 ng. /ml. En este tipo de anemias si bien la eritropoyesis está normal o aumentada en cuanto a intensidad y rapidez, es inefectiva por que las células son anormales, frágiles y se destruyen antes de salir de la médula ósea hacia la sangre. Este hecho tiene su expresión en forma de hemólisis intramedular con sus correspondientes manifestaciones en sangre periférica (aumento de la bilirrubina indirecta y LDH, disminución de la haptoglobina).
    Cabe mencionar que el ácido fólico no es requerido para la síntesis de mielina de modo que su carencia no produce sintomatología neuropsiquiátrica.
 

b) Anemias regenerativas:
    Cursan con valores de reticulocitos altos (más de 100. 000 por ml. ). El VCM es normal en algunos casos, pero si la reticulocitosis es muy marcada (los reticulocitos son células grandes, mayores que los eritrocitos) puede haber leve macrocitosis. Igualmente si la hiperactividad medular consume y agota los dos factores de maduración eritroblástica, se producirá macrocitosis. En otras circunstancias (talasemia y anemia microesferocítica) puede haber microcitosis porque sus hematíes son pequeños.
    Pueden deberse a hemólisis o hemorragias.

Anemias regenerativas hemolíticas:
    Ante un paciente anémico, presuntamente hemolítico, debemos contestar dos preguntas:

  1. ¿Existe hemólisis?
  2. ¿Cuál es la causa de la hemólisis?
  1. Diagnóstico de hemólisis:
    Los hematíes se pueden destruir dentro de los vasos sanguíneos o fuera de ellos en las células del sistema retículoendotelial.
1) La hemólisis intravascular libera la hemoglobina eritrocitaria que se une con una globulina alfa del plasma, la haptoglobina, sintetizada por los hepatocitos. Esta transporta la Hb. hasta el hígado donde es captada por las células de Kupfer (macrófagos) que se encarga de hidrolizar el pigmento para reutilizar su hierro y globina. Si la liberación de Hb. es muy intensa por una hemólisis severa, la unión con haptoglobina excede la capacidad de síntesis hepática del transportador con lo que los valores de haptoglobina libre (no unida a Hb) en plasma disminuye. Sus valor normal es de 100 mg. %. El remanente de Hb. liberado, no unido a haptoglobina (porque ya no hay más) queda libre en el plasma y filtra en el glomérulo renal y circula por los tubos contorneados. Una parte de ésta se excreta con la orina dando positiva las pruebas de sangre en orina con la particularidad de que hay hemoglobina en orina pero no se ve hematíes en el sedimento. Si la hemoglobinuria es intensa, la orina aparecerá coloreada de rojo, marrón o negruzco. Otra parte de la hemoglobina filtrada es captada por las células tubulares y metabolizada a hemosiderina y ferritina. Estas células se descaman y se eliminan con la orina y son evidenciables en el sedimento coloreándolo con el azul de Prusia que tiñe el pigmento férrico. Los hematíes poseen gran cantidad de lacticodeshidrogenasa (LDH) en el citoplasma y cuando son destruidos masivamente, liberan la enzima que eleva sus valores en el plasma (N: 60-160 U. I. /ml. ).

2) En la hemólisis extravascular los hematíes anormales son secuestrados en los capilares sinusoides del bazo e hígado y fagocitados por los macrófagos donde se los destruye. Una pequeña cantidad de hemoglobina puede pasar a la sangre circulante y unirse a la haptoglobina (si la hemólisis es prolongada durante semanas o meses) pudiendo disminuir los valores de ésta aunque no mucho como en el caso anterior. La LDH puede pasar a la sangre y elevar levemente sus valores en ella si la enfermedad fue prolongada. Otras veces, la haptoglobina y la LDH son normales (hemólisis de poca intensidad o intermitente). El hem liberado de la Hb. en el macrófago es catabolizado a bilirrubina (indirecta) que se une a la albúmina y circula hasta llegar al hígado donde es conjugada y excretada a la bilis. Todo este proceso induce una hiperbilirrubinemia indirecta o no conjugada con la correspondiente ictericia que por estar combinada con anemia es amarillo claro, amarillo limón (ictericia flavínica). Si el parénquima hepático es suficiente puede captar un exceso de bilirrubina no conjugada para conjugarla y permitir un pasaje mayor que lo normal de bilirrubina directa, conjugada, a la sangre contribuyendo a la ictericia, pero siempre esta fracción bilirrubínica será mucho menor que la indirecta o no conjugada en la sangre.

    El exceso de bilirrubina que pasa al intestino con la bilis origina una sobreproducción de estercobilina que tiñe de marrón oscuro, negruzco las materias fecales (hipercolia).
    En las hemólisis extravasculares prolongadas existe una hiperplasia de las células retículoendoteliales con estasis de la sangre que circula por los capilares todo lo cual determina un agrandamiento de los órganos hemocateréticos (destructores de glóbulos rojos). Su traducción es la esplenomegalia.
    Cualquiera sea el sitio de hemólisis, la hipoxemia inducida por la anemia estimula la secreción de eritropoyetina que a su vez actúa sobre la eritropoyesis produciendo su intensificación con la consiguiente hiperplasia eritroide. Esta hiperfunción eritropoyética, se traduce en un aumento de la liberación de reticulocitos a la sangre circulante con la consiguiente reticulocitosis (más del 1, 5 % o de 100. 000 de los hematíes). A veces la respuesta medular es tan intensa que no se produce anemia pero siempre habrá reticulocitosis. Si la médula ósea dispone de los materiales para su hiperactividad se producirá los trastornos mencionados pero si hay carencia de los factores de maduración o de hierro o hay inhibición por infección, no habrá reticulocitosis y el laboratorio mostrará mayor caída de los valores del hematocrito, Hb. y hematíes.
    Otro método para demostrar hemólisis es la determinación de la vida media de los hematíes incubando sangre venosa del paciente anticoagulada con cromo radiactivo (Cr51) el cual se introduce en el hematíe y combina con la hemoglobina. Se reinyecta la sangre marcada con el isótopo en su circulación. Se mide la radiactividad diariamente de la sangre y se observa que en 29 más-menos tres días desaparece el 50% de la misma. En las anemias hemolíticas el 50% de la actividad desaparece en menos de 25 días. Efectuando un centellograma del bazo e hígado se observará que en ellos se concentra la radiactividad indicando que son los órganos hemolizadores predominantes.
    Resumiendo, los datos de hemólisis son los siguientes:

b) Diagnóstico de las causas de hemólisis:
Las anemias hemolíticas intracorpusculares se deben a anomalías de los hematíes que los vuelven frágiles y autodestruibles en su pasaje a través del bazo u otro órgano. La mayoría de ellas son hereditarias o congénitas de modo que el paciente registra antecedentes familiares de la misma enfermedad y, él, a su vez, tiene antecedentes de episodios previos de anemia a lo largo de su vida. Son ictéricos con anemia de varios años, en forma intermitente o continua. De la misma forma se recogen antecedentes de litiasis biliar, esplenomegalia o esplenectomía. Algunas de ellas registran antecedentes raciales o geográficos como la anemia drepanocítica o de hematíes falciformes (en media luna) que ataca la raza negra africana. La talasemia (anemia con hematíes en tarjeta de tiro al blanco o de diana) son frecuentes en individuos que provienen o tienen antecesores que nacieron en países que rodean al mar Mediterráneo (españoles, franceses, italianos del sur, turcos, griegos, árabes del norte de Africa).
    Los paciente que padecen defectos enzimáticos de los eritrocitos sufren procesos de oxidación de la hemoglobina que precipita y daña la membrana celular con la consiguiente hemólisis. Aquí el interrogatorio revela la ingestión de medicamentos oxidantes como los antipalúdicos de síntesis (primaquina o crinaquina, trimetoprima), sulfamidas, cloranfenicol, nitrofuranos. Algunos alimentos como los habas de fava (unos porotos grandes que existen en Italia=lupines) pueden producir el mismo efecto.
    Los pacientes con hemoglobinopatías como la anemia de células falciformes, tienen aumento de la viscosidad de la sangre por la alteración de sus hematíes que ocasiona trombosis vasculares e infartos en diversos órganos con frecuencia en los huesos de los miembros y tronco produciendo cuadros dolorosos dorsales, torácicos o de los miembros. En la piel ocasionan úlceras maleolares crónicas. A veces son vasos grandes los ocluidos originando cuadros encefálicos, renales o pulmonares.
    Otra hemoglobinopatía, la talasemia, cursa con gran hiperplasia del parénquima eritropoyético que crece a expensas del hueso ocasionando osteoporosis y tendencia a las fracturas. Radiológicamente se comprueba un aumento de la capa esponjosa de los huesos, y en el cráneo, una orientación radiada de sus trabéculas óseas. Si el proceso apareció en la infancia y es de la variedad grave, se comprueba deformaciones de los huesos del cráneo (oxicefalía=cráneo alargado, en torre).
    El examen morfológico de los hematíes revela que en la anemia de células falciformes estos tienen una forma de medialuna u hoz. En la anemia microesferocítica los eritrocitos son pequeños e hipercrómicos, se tiñen uniformemente de rojo en toda su extensión, no tienen un halo periférico rojo y una zona central rosada más clara como en el normal. En la talasemia, los glóbulos adquieren el aspecto de una tarjeta de tiro al blanco con anillos concéntricos de color rojo alternando con anillos de color rosado y son también de pequeño tamaño.
    Los hematíes microesferocíticos tienen fragilidad aumentada por debilidad de su membrana celular porque esta es exageradamente permeable al agua de modo que si son sometidos a soluciones salinas de diferente osmolaridad se destruyen más rápidamente que los hematíes normales. La prueba de la resistencia osmótica consiste en someter hematíes centrifugados a soluciones de cloruro de sodio de diferente concentración y presión osmótica, comenzando con la isotónica (9%o) y llegando al agua sin cloruro de sodio. Se busca que entre agua en las células y se "hinchen" hasta explotar para medir la resistencia a este fenómeno. En los glóbulos normales la hemólisis comienza en la soluciones al 3 o 4 %o. En la anemia microesferocítica la hemólisis comienza precózmente, a las concentraciones del 6 o 7%o debido a la fragilidad de la membrana.
    En las hemoglobinopatías la hemoglobina de los hematíes enfermos son diferentes a la hemoglobina normal (Hb. A) debido a cambios en su estructura primaria (secuencia de aminoácidos de las cadenas de polipéptidos), secundaria o terciaria (disposición en el espacio de las cadenas: hélices o tirabuzones, plegamientos). Todo ello hace que sometidas a un campo eléctrico (electroforesis) migren a diferente velocidad permitiendo su identificación. Así, en la anemia de células falciformes o drepanocítica (hematíes en medialuna o de hoz) es posible identificar la hemoglobina S. "S" es la abreviatura de la palabra inglesa "sickle" que significa hoz o medialuna. En la talasemia se identifica hemoglobina "F" (solo existente en el feto y en el recién nacido hasta el año de vida) y hemoglobina A2, una variante anormal de la Hemoglobina. A que es la del adulto normal.
    Todos estos pacientes suelen cursar con un estado hemolítico crónico, leve a moderado, bien tolerado clínicamente. Pero, en oportunidades, pueden sufrir crisis agudas de agravación de la anemia que comprometen la vida. Estas crisis pueden ser de tres tipos:
    Crisis hemolíticas desencadenadas por infecciones, algunos alimentos o fármacos.
    Crisis aplásticas: por infecciones virales que atacan las células madres medulares progenitoras de las células rojas.
    Crisis megaloblásticas: por agotamiento de las reservas de cobalamina o folato.
    Cada una de ellas tiene su traducción clínica, humoral y morfológica que permiten su individualización.
    Todos ellos, en virtud de la hiperproducción de bilirrubina por la hemólisis y la consiguiente excreción del pigmento por la bilis que la vuelve saturada y más viscosa, son susceptibles de padecer litiasis biliar con todas sus complicaciones.

En las anemias hemolíticas extracorpusculares los hematíes normales son destruidos por la creación de un medio ambiente hostil que los suprime.
    Sus manifestaciones generales son las mismas que en el caso anterior.

En las anemias hemolíticas por secuestración, la causa es el hiperesplenismo. Enfermedades por estancamiento de sangre en el bazo (cirrosis trombosis portal) o por hiperplasia de sus macrófagos (enfermedad de Banti) y que ocasionan esplenomegalia atrapan los eritrocitos y los destruyen. En estas circunstancias no solo hay anemia sino también neutropenia y trombocitopenia. Los hematíes que escaparon a la hemólisis esplénica suelen ser microesferocíticos por la deformación que adquirieron al pasar por los capilares sinusoides del bazo.

En las anemias hemolíticas inmunológicas la destrucción celular ocurre por la producción de anticuerpos que se unen a la membrana del corpúsculo con activación del complemento y la dañan llevando a su ruptura con liberación del contenido celular. Dichos anticuerpos pueden ser investigados por la prueba de Coombs. En la reacción directa se investiga anticuerpos adheridos a los hematíes poniendo en contacto hematíes lavados en suspensión en solución de cloruro de sodio con suero de conejo antiinmunoglobulina humana. Si se observa aglutinación de los hematíes con formación de precipitados o grumos, la reacción es positiva. En la reacción indirecta, se busca evidenciar anticuerpos en el plasma sanguíneo del paciente, no adheridos a los eritrocitos. Para practicarla se pone en contacto plasma del paciente libre de células con hematíes de un individuo sano del mismo grupo sanguíneo. y se deja un tiempo. Luego se separa los hematíes y se pone en contacto con el reactivo de Coombs (inmunoglobulina de conejo antiinmunoglobulina humana). Si hay aglutinación de los mismos, la reacción indirecta es positiva. La creación de anticuerpos antieritrocitos puede suceder durante el padecimiento de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso diseminado, neoplasias, infecciones, uso de drogas (antibióticos betaláctamicos, sulfamidas Metildopa, l-dopa). Esta es una anemia autoinmune secundaria. El paciente puede recibir hematíes de grupos sanguíneos diferentes, senbilizarse y en posteriores transfusiones destruirlos creando un síndrome hemolítico que agrava la anemia que padecía y para la cual fue transfundido. Esta anemia hemolítica es aloinmune. Por último, un paciente sano, por causas hasta ahora desconocidas, puede crear inmunoglobulinas antihematíes que desencadenan el proceso. Esta es una anemia hemolítica autoinmune primaria o idiopática.
    Algunos pacientes cursando infecciones (mycoplasma, mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, paludismo, tripanosomiasis), leucemia linfoide crónica o linfomas pueden desarrollar anticuerpos que aglutinan hematíes en "frío" (4ºC) y no en "caliente". En el organismo pueden hacerlo a los 30- 32ºC. La aglutinación de los hematíes crea por un lado, agregados que ocluyen la microcirculación, y, por otro, los mismos son captados más fácilmente por el bazo y hemolizados. El cuadro clínico aparece con la exposición al frío, en el invierno. Se verá acrocianosis (dedos de color azulado en las zonas distales) con leve anemia e ictericia. Esta crioaglutininas se investigan incubando suero del paciente con hematíes de una persona sana a 4ºC durante 24 hs. y observando si se produce aglutinación de los hematíes. Normalmente no hay aglutinación o si la hay es con escasa diluciones del suero (menos de 1/32) indicando que existe poca cantidad de aglutininas. En caso de enfermedad hemolítica por ellas la aglutinación se consigue con grandes diluciones (más de 1/64) indicando la existencia de gran cantidad de anticuerpo.
    En muchas anemias hemolíticas inmunológicas los anticuerpos que aglutinan hematíes determinan que estos aparezcan en los preparados de laboratorio agrupados en pilas de moneda.
    Existe dos cuadros clínicos muy raros por este mecanismo que son la hemoglobinuria paroxística nocturna y la paroxística a "frigore" (por frío). Se caracterizan por hemólisis aguda intravascular, que se manifiestan por la aparición brusca de escalofríos seguidos de hipertermia, dolor lumbar intenso, orinas color marrón y poco después ictericia. Puede haber oliguria o anuria por obstrucción tubular con la hemoglobina liberada y filtrada en el riñón. El cuadro aparece en las horas de sueño o en la exposición al frío.
    En las anemias hemolíticas mecánicas existe alteración de los vasos sanguíneos pequeños o tienen una prótesis valvular cardíaca o vascular. Todas ellas traumatizan los eritrocitos y los fragmentan produciendo un síndrome hemolítico, en general intravascular pero moderado. Su característica es la aparición en los extendidos de sangre de esquistocitos (fragmentos de hematíes, hematíes en forma de casco, hematíes deformados). Las enfermedades microvasculares son la coagulación intravascular diseminada o coagulopatía por consumo y la púrpura trombocitopénica trombótica. Ambas se caracterizan por múltiples microtrombosis que crean irregularidad y anfractuosidades en los vasos contra las que chocan los hematíes.
    La anfotericina B, la toxina del clostridium perfringens (bacilo de la gangrena gaseosa), venenos de serpientes o de algunas arañas pueden producir hemólisis por acción directa sobre los glóbulos rojos. El diagnóstico se efectua cuando en un contexto de anemia hemolítica hay antecedentes de estas causas o señales en el cuerpo de ellas (lesiones en las extremidades por mordeduras o picaduras, un miembro con gangrena o antecedentes de micosis que exigió el uso de anfotericina).
 

Anemias hemorrágicas:
    Las hemorragias pueden ser agudas o crónicas.

Anemias por hemorragia aguda:
    En muchas circunstancias la hemorragia es evidente (hematemesis, melena, ginecorragia, hemóptisis, epistaxis, hematuria). Pero a veces la misma no es evidente (hemoperitoneo, hematoma retroperitoneal, hemotórax, fractura de cadera o pelvis). La respuesta medular de aumento de la eritropoyesis puede tardar unas horas o días en manifestarse de manera que es posible no encontrar reticulocitosis en las primeras hs. de la hemorragia. Por otra parte, la hemoglobina liberada de los hematíes extravasados en los lugares de acumulación de la sangre en las hemorragias ocultas, sufre la transformación que lleva a la producción de bilirrubina no conjugada que pasa al sangre y produce ictericia. Esta, combinada con la anemia y la reticulocitosis puede simular una anemia hemolítica. Al respecto cualquier señal de hemorragia como la existencia de una equimosis pequeña o grande, dolor, aumento de la temperatura o una tumoración puede poner en la pista de una hemorragia interna oculta. Como no ha habido tiempo de haber carencia de factores eritropoyéticos, los extendidos de la sangre muestran hematíes normocíticos normocrómicos. Como no hay hemólisis no se observará disminución del nivel de haptoglobina, ni aumento de la LDH. por lo menos en las primeras hs. Tampoco habrá hemoglobina libre en plasma ni orina ni tampoco hemosiderina en las células epiteliales del sedimento urinario. Todo ello las diferencia de las anemias hemolíticas.

En las anemias por hemorragia crónica, a la pérdida de hematíes se agrega la pérdida de hierro que se encuentra en la hemoglobina lo cual produce un agotamiento de sus reservas de manera que ésta se comporta como una anemia arregenerativa sin reticulocitosis, microcítica e hipocrómica.
 

Estudio de las células de la médula ósea:
    La punción y aspiración de la médula ósea o su biopsia a cielo abierto puede ser evitada en muchas circunstancias siguiendo la metodología indicada en el transcurso de este escrito. Sin embargo, en alguna circunstancias puede estar indicada. Ellas son:

a) En las anemias arregenerativas por carencia de hierro para diferenciar falta de aporte de hierro al organismo (ferropénicas) de la incapacidad de utilización del hierro (enfermedades crónicas) cuando los análisis para estudiar el manejo del hierro son de resultado dudoso. Se efectua la tinción con el azul de Prusia.
b) En el mismo tipo de anemia por aplasia medular o por mieloptisis para descubrir ausencia de células eritropoyéticas o infiltración medular y reemplazo del parénquima por células extrañas.
c) En las anemias por deficit de factores de maduración eritropoyética (anemias megaloblásticas) cuando los estudios son dudosos.
d) En anemias producidas por dos o más mecanismos combinados.


BIBLIOGRAFIA:
1) Lindenbaum J. Estudio de las anemias. En: Wyngaarden J. B. Smith Ll H. Bennet J. C., ed. Cecil tratado de medicina interna. 19ºedición. Filadelfia: W. B. Saunders Company, 1992. vol 1: 955-965.
2) Hernández Nieto L Hernández García M T. Enfermedades del sistema eritrocitario Anemias. En: Farreras Valentí P Rozman C, ed. Medicina interna. 12º edición. Barcelona: Ediciones Doyma, 1992: 1617-1657.

 

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